[发明专利]制备瑞普替尼的方法

权利要求书

1.一种制备瑞普替尼的方法，其特征在于，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与硝酸接触，以便获得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触，以便获得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触，以便获得式4所示化合物；

(4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；

(5)使式6所示化合物与甲胺接触，以便获得式7所示化合物；

(6)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物瑞普替尼，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约-5℃下，将式1所示化合物缓慢加入硝酸中，加毕，温度维持在约-5℃继续搅拌，TLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到搅拌中的冰水中，直至有固体析出，然后过滤，滤饼用适量水洗涤，再烘干得到式2所示化合物；

任选地，式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:(1.3～1.6)(g/v)；

任选地，式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:1.5(g/v)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将化合物2溶解在乙醇中，0℃下滴加浓硫酸，加热回流并搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，加入乙酸乙酯，再用水萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，过硅胶柱纯化得到式3所示化合物；

任选地，式2所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:(0.18～0.25)：(18～25)(g/v/v)；

任选地，式1所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:0.2:20(g/v/v)；

任选地，所述柱纯化采用体积比为(30～60):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；

任选地，柱纯化采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物3溶解在乙醇中，依次加入铁粉、饱和氯化铵，然后反应加热，搅拌，TLC检测反应完全，反应液冷却到室温之后，用硅藻土过滤得到滤液，滤液旋干后用乙酸乙酯溶解，加水萃取、饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到式4所示化合物；

任选地，于55℃～65℃下，使得式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵接触，搅拌反应45分钟～1.5小时；

任选地，于60℃下，使得式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵接触，搅拌反应1小时；

任选地，式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵的摩尔比为1:(10～13)：(10～13)；

任选地，式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵的摩尔比为1:11：11。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：将化合物4、化合物5、40％氧化铝溶解在二甲基乙酰胺中，室温搅拌反应，TLC检测反应完全，然后将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式6所示化合物；

任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝接触搅拌反应的时间为1.5～2.5小时；

任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝接触搅拌反应的时间为2小时；

任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝的摩尔比为1:(0.98～1.3)：(1.8～2.3)；

任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝的摩尔比为1:1：2。