[发明专利]制备瑞普替尼的方法

说明书

本发明涉及一种合成制备新药瑞普替尼的方法。利用本发明所述的合成制备方法，其通过6步化学反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物瑞普替尼。本发明的合成反应大大简化了反应步骤及后处理步骤，而且反应条件温和，易于实现工业产业化，且生产成本更低更经济。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种制备瑞普替尼的方法。

背景技术

瑞普替尼(Ripretinib)由Deciphera Pharmaceuticals公司研发，是一种抗肿瘤创新药。2017年11月，EMA授予瑞普替尼治疗胃肠道间质瘤的孤儿药资格认定。2019年11月，美国FDA批准瑞普替尼用于治疗先前接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼治疗的晚期胃肠道间质瘤患者的突破性疗法认定。2020年5月，美国FDA批准该药物用于治疗胃肠道间质瘤的适应症上市。另外，其关于生殖细胞与胚胎癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、阴茎肿瘤、软组织肉瘤、实体瘤、全身性肥大细胞增多症等多个适应症均处于临床研究阶段。

瑞普替尼的结构如式I所示化合物：

目前合成制备瑞普替尼的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种反应条件温和、工艺操作简单、收率高、并易于工业化生产的合成制备瑞普替尼的方法。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物瑞普替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与硝酸接触，以便获得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触，以便获得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触，以便获得式4所示化合物；

(4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；

(5)使式6所示化合物与甲胺接触，以便获得式7所示化合物；

(6)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物瑞普替尼。

发明人发现，利用本发明所述的合成制备方法，其能够快速、有效地制备获得式I所示化合物瑞普替尼，相对于现有工艺，本发明的合成反应操作节省了3步反应，大大简化了反应步骤及后处理步骤，而且反应条件温和，易于实现工业产业化，且生产成本更低更经济。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、以及式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：