[发明专利]可用作激酶抑制剂的被取代的大环

说明书

提供了新的被取代的大环化合物，其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，并且预期可用于治疗蛋白激酶介导的疾病和状况。

相关申请

本发明要求于2019年5月14日提交的美国临时专利申请第62/920,732号的权益，该美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及激酶的抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药和代谢物，其制备方法，以及这样的化合物治疗激酶介导的疾病和状况诸如癌症的用途。

发明背景

蛋白激酶代表催化靶蛋白底物(target protein substrate)的磷酸化的大家族的酶。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白底物的转移反应。磷酸基团与蛋白底物的常见连接点包括例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。蛋白激酶家族中激酶的实例包括但不限于Abl1(v-Abl Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1)、Akt、Alk、Bcr-Abl1、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK1-10、b-Raf、c-Raf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2和Zap70。由于它们在许多细胞过程中的活性，蛋白激酶已经作为重要的治疗靶标出现。

ALK(间变淋巴瘤激酶)是一种1620个氨基酸的跨膜蛋白，由具有氨基末端信号肽的胞外结构域、具有带有胰岛素受体底物-1的结合位点的近膜片段的胞内结构域和羧基末端激酶结构域组成。ALK是胰岛素受体酪氨酸激酶的成员。棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)是120KDa的胞质蛋白，其涉及微管和微管结合蛋白的形成。EML4-ALK是由2号染色体短臂上的倒位(inversion)引起的新融合基因(fusion gene)，其将EML4的外显子1-13连接到ALK的外显子20-29。在约3％-13％的NSCLC(非小细胞肺癌)患者中确定了EML4-ALK融合的存在。为此，已经尝试确定用作PK抑制剂的小分子。例如，氨基杂芳基化合物(WO2004/076412)已经被描述为ALK/c-MET抑制剂。氮杂吲哚衍生物(WO2010/068292)已经被描述为ALK/EGFR激酶抑制剂。

因此，可以单独地或一起抑制蛋白激酶诸如ALK和其他激酶的活性的化合物可以被用于治疗人类疾病诸如癌症。

然而，对于克服ALK突变的抗性以及改善ALK抑制剂的安全性概况仍然存在巨大的未满足的医疗需求。

发明概述

在一个方面中，提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对映体或前药或代谢物，其中

R¹是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

在另一个方面中，本申请还提供了包含上文描述的式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一个方面中，本申请还提供了用于治疗或预防激酶介导的紊乱的方法，该方法包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的任何上文描述的式I的化合物。

发明详述

在本发明的一些实施方案中，提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或对映体或前药或代谢物，其中

R¹是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。