[发明专利]用于治疗/预防感染的凝胶型药物组合物

说明书

本发明涉及至少在15℃到40℃的温度范围内稳定在凝胶状态的药物组合物，其包含至少一种用至少一种亲水性聚合胶凝剂凝胶化的水相，包含被包覆在室温下为固体脂质壳体内的室温下为液体或半液体的脂质核心的脂质纳米胶囊，所述凝胶化的水相和纳米胶囊包含至少一种相同或不同的抗生素，所述水相中的抗生素以溶质状态存在。

本发明涉及适用于局部施用并且持续时间受控的含有例如抗生素的活性成分的新型药物组合物，以及相应的医药器件。还涉及其用于治疗或预防感染，特别是细菌感染，特别是骨关节细菌感染的医疗用途。

迄今为止，抗生素仍然是治疗细菌感染的最广泛使用的活性成分。然而，在某些情况下，其实施仍未被证明是完全令人满意的，特别是在疗效、作用范围和生物利用度方面。

另外，抗生素通常以口服或肠胃外方式递送给患者。然而，在特定局部细菌感染的情况下，考虑到在感染部位缺乏最佳扩散，这种施用模式可能不够有效。特别是，这种困难与影响骨、关节的感染或者在植入医药器件(如植入物或假体)处发生的感染相关，对于这些感染，通常必须实施额外的手术来清除感染。

因此，开发用于施用活性成分以治疗感染，特别是细菌感染的盖仑制剂是特别有意义的，这种制剂在药代动力学和药效性性质以及靶向性方面更有效。

从FR3017294中已知在脂质纳米胶囊中输送抗生素如达托霉素、万古霉素和利福平等。从生物利用度的方面来看，这种盖仑形式证明是特别有利的，因此可以使用较少剂量的抗生素得到至少与其他形式相同的疗效。然而，这些脂质纳米胶囊仅耐受低水平的抗生素负载，即，低于50mg/ml悬浮液的水平。事实上，超过一定浓度的抗生素，后者的表面活性剂特性会干扰颗粒的形成。而且，这些纳米胶囊不能随时间调节活性成分的释放曲线。更常见的是，释放是快速和/或非线性的。

最后，这些纳米胶囊的施用基本上推荐以肠胃外方式进行。因此，仍然难以局部靶向细菌感染，如骨-关节型细菌感染。

然而，骨-关节感染是影响骨和/或关节的严重病状。它们可在败血症之后自行发生，例如在深度创伤或开放性骨折之后，或者构成手术并发症，例如植入物、假体、钢板或螺钉的放置，其通常被称为异物(或植入医疗器件)感染。因此迄今仍难以治疗这些骨-关节感染，尤其是在关节假体感染的情况下，因为细菌也会与植入物材料结合，使得抗生素失效并需要手术来控制或清除感染。

还应强调的是，骨-关节感染的治疗对患者来说尤其困难，因为抗生素治疗繁重和持续时间长，而且往往需要进行适当的预先手术以控制或清除感染，术后通常需要一段时间康复。

本发明的具体目的在于提供一种用于抗生素的新型盖仑形式，使得能够克服上述缺点。

具体地，本发明提供了一种药物组合物，其可有效地局部递送有效量的至少一种治疗活性剂，特别是抗生素，特别是在细菌感染部位直接递送。

本发明的具体目的在于提供一种药物组合物，其适用于靶向施用至少一种治疗活性剂，特别是抗生素以治疗影响骨、关节或者在植入医疗器件如植入物或假体处发生的细菌感染。

具体地，本发明提供了一种有效地局部治疗细菌骨-关节感染的药物组合物。

本发明的目的还在于提供一种有效的药物组合物，其用于以受控方式，特别是长期地递送所含的活性成分，从而使药物尽可能有效并且具有延长的作用时间。

因此，本发明主要涉及一种药物组合物，其至少在15℃至40℃的温度下呈稳定的凝胶状态，该药物组合物至少包含：

-用至少一种亲水性聚合胶凝剂凝胶化的水相，

-脂质纳米胶囊，其包含室温下为液体或半液体的脂质核心，该脂质核心被包覆在室温下为固体的脂质壳体中，该凝胶化的水相和纳米胶囊包含至少一种相同或不同的抗生素，所述水相中的抗生素以溶质状态存在。