[发明专利]一种含有肾脏钾离子外排通道抑制剂的药物组合物及其制备方法

说明书

一种含有肾脏钾离子外排通道抑制剂的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物含有(R)‑5‑氰基‑N‑(1‑(2‑羟基‑2‑(4‑甲基‑1‑羰基‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑5‑基)乙基)哌啶‑4‑基)‑4‑甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐，该药物组合物具有良好的溶出度和优越的稳定性。

本申请要求申请日为2019年2月28日的中国专利申请CN201910152541.9的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本申请属于医药技术领域，涉及一种含有肾脏钾离子外排通道(ROMK)抑制剂的药物组合物。

背景技术

利尿剂在最新各国高血压指南中被普遍推荐为一线降压药物，适用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心力衰竭时。据统计，2010年中国有近2.63亿高血压患者，高血压人群利尿剂使用率为10％，并有很大成长空间。

临床上，传统的利尿剂有导致低血钾症的风险。ROMK是抗高血压利尿剂开发的新靶点，ROMK为内向整流的K+通道(inwardly rectifying K channels，Kir)家族的一员，属于Kir1型，对维持肾脏钾离子平衡起到至关重要的作用。在鼠肾中，至少存在三种亚型的ROMK通道：ROMK1、ROMK2和ROMK3型。ROMK2大部分分布于髓袢升支粗段(ascending limb ofHenle，TALH)；ROMK1和ROMK3主要在集合管上(Cortical collecting duct，CCD)表达。表达于TALH的ROMK与Na⁺/K⁺/2Cl^-转运体一起调节钠钾离子的分泌和重吸收，表达于CCD的ROMK与Na⁺/K⁺转运体一起调节钾离子的分泌。因此，阻断ROMK位点既可以通过抑制Na⁺的重吸收利尿降压，又不至于使血钾过度降低导致低钾血症，是一个良好的利尿剂研究方向。

WO2016091042A1(公开日2016-06-16)公开了一类肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂，化学名为(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的化合物，相对于其他ROMK抑制剂，该化合物增加了极性基团，在保持ROMK抑制剂活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性，其结构如式(A)所示。

一般必须将有活性的化合物以组合物的形式提供给患者才能利用其活性有效治疗各种疾病，合适的组分能克服稳定性、溶出等问题。

发明内容

本申请提供一种药物组合物，含有活性物质(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐及至少一种药用辅料，所述药物组合物中杂质A的含量小于活性物质总重的0.5％，优选小于活性物质总重的0.1％，杂质B的含量小于活性物质总重的1.0％，优选小于活性物质总重的0.5％，其中杂质A、B是指按下述检测方法检测时其相对保留时间为0.44(杂质A)，和相对保留时间为0.62(杂质B)的杂质，所述检测方法如下：色谱柱：Phenomenex Luna，4.6mm×200mm，5μm；柱温：35℃；流速：1.0mL/分钟；检测波长：240nm；流动相：以磷酸二氢铵缓冲溶液(取磷酸二氢铵2.3g，加水1000mL溶解后，加1mL三乙胺，混匀)∶乙腈＝95∶5为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；

表1

本申请提供一种药物组合物，含有活性物质(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺或其可药用盐及至少一种药用辅料，所述药物组合物中不含聚乙二醇和/或聚乙烯醇。