[发明专利]作为治疗剂的cGAS活性的抑制剂

说明书

本公开涉及化合物、包含化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物治疗或预防有此需要的受试者的I型干扰素(IFN)响应的不适当激活的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2019年1月4日提交的美国临时专利申请第62/788,624号的优先权的权益，所有美国临时专利申请通过引用以其整体并入。

背景技术

技术领域

本公开涉及化合物、包含化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物治疗或预防有此需要的受试者的I型干扰素(IFN)响应的不适当激活的方法。

相关技术描述

环GMP-AMP合酶(cGAS)(UniProtKB-Q8N884)是最近发现的酶，其作为DNA传感器，以经由激活干扰素基因刺激因子(STING)受体来引发对病原体的免疫响应。在其于2013年发现后不久，自身DNA对cGAS的异常激活被证明是使人虚弱并且有时致命的自身免疫性疾病的基础，所述疾病是诸如系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病和艾卡迪-古特里斯综合征(Aicardi-Goutieres Syndrome，AGS)。动物模型中的敲除研究表明，抑制cGAS是一种有前途的治疗干预方法。另外，最近的研究表明，cGAS-STING途径在对肿瘤的先天免疫响应中起着关键作用，并且刺激该途径是一种有希望的策略，正在临床上进行癌症免疫疗法测试。

尚未批准专门用于AGS或任何其它单基因I型干扰素病(interferonopathy)的药物。目前的治疗选择仅限于急性期期间的静脉内或口服免疫抑制剂和静脉内免疫球蛋白，通常只能部分控制恶化。同样，SLE也使用非处方抗炎药物、皮质类固醇和免疫抑制剂(诸如环磷酰胺和甲氨蝶呤)进行治疗，这些药物具有严重的副作用，包括癌症。唯一被批准用于SLE的靶向疗法是BENLYSTA(贝利木单抗)，即一种抗B细胞激活因子(BAFF)的单克隆抗体(mAb)。BENLYSTA降低了严重恶化的风险，并允许在大多数患者中使用较低剂量的免疫抑制剂，但不是治愈性的。

因此，仍然需要可有效抑制cGAS活性并治疗由cGAS的异常激活引起的疾病的化合物。

发明内容

本公开提供了新型cGAS活性抑制剂。因此，本公开的一个方面提供了式(I)的化合物：

任选地呈其药学上可接受的盐、N-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中：

n是整数0、1、2、3或4；

L¹和L²各自独立地是键、-C(O)-、-O-、-N(R⁶)-、-S-、-S(O)_1-2-或任选地被-OH取代的C₁-C₃烷基；

R¹选自氢、卤素、-CN、任选被一个或多个R^1A取代的C₁-C₈烷基、任选被一个或多个R^1A取代的C₂-C₈烯基、任选被一个或多个R^1A取代的C₂-C₈炔基、任选被一个或多个R^1B取代的芳基、任选被一个或多个R^1B取代的杂芳基、任选被一个或多个R^1A取代的杂环烷基或任选被一个或多个R^1A取代的C₄-C₈环烷基；