[发明专利]情绪障碍的啮齿动物模型

说明书

本公开涉及人类疾病的动物模型。更确切地说，本公开涉及情绪障碍，如单相抑郁症和焦虑症的啮齿动物模型。本文公开经遗传修饰的啮齿动物，其携带编码突变型人类GPR156蛋白的人源化G蛋白偶联受体156(GPR156)基因，所述蛋白在对应于全长野生型人类GPR156蛋白中的位置533的氨基酸位置处包含Asp。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年1月17日申请的美国临时申请62/793,523和2019年9月13日申请的62/899,849的优先权权益，其内容均以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及人类疾病的动物模型。更确切地说，本公开涉及情绪障碍，如单相抑郁症和焦虑症的啮齿动物模型。本文公开经遗传修饰的啮齿动物，其携带编码突变型人类GPR156蛋白的人源化G蛋白偶联受体156(GRP156)基因，所述蛋白在对应于全长野生型人类GPR156蛋白中的位置533的氨基酸位置处包含Asp。

以引用的方式并入的序列表

ASCII文本文件中的序列表名为36506PCT_10269WO01_SequenceListing.txt，大小为1299KB，创建于2020年1月8日且通过EFS-Web提交给美国专利商标局(United StatesPatent and Trademark Office)，以引用的方式并入本文中。

背景技术

贯穿本说明书引用各种参考文献，包括专利、专利申请、登录号、技术文章和学术文章。每一参考文献以全文引用的方式并入本文中且用于所有目的。

G蛋白偶联受体(GPCRs)是由7个螺旋跨膜域连同N端细胞外和C端细胞内域表征的细胞表面受体的大型超家族(Cherezov V等人,Science 318:1258-1265(2007))。GPCR表达于多种细胞类型中，且参与转导细胞外信号跨越细胞膜和进入细胞内部(Kobilka R,Biochim.Biophys.Acta 1768:794-807(2007))。2012年，诺贝尔化学奖授予了两位鉴别GPCR如何起作用的科学家(Clark R,Proc.Natl.Acad.Sci.USA110:5274-5275(2013))。

GPR156(G蛋白偶联受体156)是编码属于代谢型谷氨酸受体亚家族的GPCR的人类基因(Calver A等人,Brain Res.Mol.Brain Res.110:305-307(2003))。文献中用于引用GPR156的其它名称为GABABL(GABAB样或GABA_BL)和PGR28(Vassilatis D,Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4903-4908(2003))。在小鼠中，GPR156被称为Gpr156或Gababl。

发明内容

本文公开了经遗传修饰的啮齿动物，其适用作情绪障碍，例如单相抑郁症和焦虑症的动物模型。更确切地说，本文公开了在内源性啮齿动物Gpr156基因座处携带人源化Gpr156基因的经遗传修饰的啮齿动物(例如小鼠或大鼠)，其中人源化Gpr156基因编码野生型人类GPR156蛋白或在对应于全长野生型人类GPR156蛋白中的位置533的氨基酸位置处包含Asp的突变型人类GPR156蛋白(在本文中也称为“E533D变异”)。本文还公开了用于制备经遗传修饰的啮齿动物的方法和靶向载体、育种方法和经遗传修饰的啮齿动物作为用于筛选和测试治疗剂的情绪障碍动物模型的用途。

在一个方面，本文公开经遗传修饰的啮齿动物，其基因组在内源性啮齿动物Gpr156基因座处包含人源化Gpr156基因，其中人源化Gpr156基因包含啮齿动物Gpr156核酸部分和人类GPR156核酸部分，且其中人源化Gpr156基因的表达受内源性啮齿动物Gpr156基因座处的啮齿动物Gpr156启动子控制。啮齿动物Gpr156核酸部分和人类GPR156核酸部分各自可以是基因组DNA或cDNA。