[发明专利]联合药物组合物及其方法

说明书

本文描述了联合药物组合物，其包括亲水性和疏水性治疗剂(即药物)的联合，它们在特定条件下与赋形剂组装在一起，形成具有单一的重复多药物基序(MDM)结构的均质药物粉末。与目前可用的无定形的药物联合粉末不同，本公开的联合药物组合物(例如，联合治疗剂粉末)具有长程有序，呈重复多药物和单一化基序的形式。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年1月11日提交的美国专利申请62/791,453的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

政府许可权声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的资助号UM1 AI120176的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

特征明确的病毒蛋白结构的可用性以及开发病毒蛋白抑制剂的成功已显著改善人类免疫缺陷病毒(HIV)治疗多年。为了解决HIV和HIV耐药性的快速演变，通常使用口服药物联合来靶向多种HIV蛋白或同一蛋白上的不同结合位点。这种治疗方法是HIV的当前护理标准，被称为口服联合抗逆转录病毒治疗(cART)或高效抗逆转录病毒治疗(HAART)。口服cART或HAART与两种或三种药物联合在多个检查点重复靶向HIV。在这样做时，cART方法已成功地将HIV病毒抑制到无法检测到的血浆水平，并降低了携带耐药性的风险。虽然这些治疗方案显著降低了HIV感染患者的死亡率，但这些长期口服方案与显著的药丸负担有关，并且需要患者严格遵守每日口服给药。

固定剂量口服联合产品已被用于减轻药丸负担并提高患者依从性。由于固定剂量联合中各个药物成分的形态和流变学各不相同，因此粉末均匀度是药物产品开发的一个重要参数。对于口服cART，活性药物成分(API)的异质分布可能特别成问题。用于联合HIV治疗的药物物质或API的物理特性可能变化很大，范围可以从非常亲水(例如，核苷逆转录酶抑制剂[NRTI])到非常疏水(例如，整合酶链转移抑制剂[INSTI]和蛋白酶抑制剂[PI])。因此，如果存在富含疏水性或亲水性的结构域，固定剂量联合在体内可能经历不同的溶出度曲线。

固态的API和赋形剂之间复杂的相互作用会影响药品的稳定性和生物性能。药物与赋形剂的相互作用可以通过许多过程来促进，包括研磨、冻干、热熔挤出和溶剂蒸发。传统上，喷雾干燥用于通过将液体原料雾化到加热的惰性气体中以在不受控制的条件下快速去除溶剂，从而提供干燥的无定形颗粒，可增加疏水性生物分子的水溶性，从而将药物和赋形剂联合用于药品。然而，虽然水溶性的增加可能是期望的，但无定形材料在热力学上是不稳定的并且在称为脱玻璃化(devitrification)的过程中自发地或容易地恢复为更稳定的结构。

因此，需要治疗剂联合，其是稳定的并且可以提供可以在数天和/或数周的时间内延长每种治疗剂组分的血浆药物浓度的联合药物制剂。本公开满足这些需要并提供进一步的优点。

发明内容

提供此发明内容以简化形式介绍选择的概念，这些概念将在下面的详细说明中进一步描述。本发明内容无意确定要求保护的主题的关键特征，也无意用作确定要求保护的主题的范围的帮助。

一方面，本公开的特征在于制备联合药物组合物的方法，包括在65至75℃的温度下在醇溶剂中溶解logP值为1或更大的疏水性治疗剂；logP值小于1的亲水性治疗剂；以及一种或多种增容剂，所述增容剂包括脂质赋形剂、脂质缀合物赋形剂或其组合，以提供溶液，将所述溶液保持在65至75℃的温度；从入口喷嘴喷洒所述溶液并在腔室中蒸发所述醇溶剂，以提供粉末形式的联合药物组合物，其包括所述疏水性治疗剂、所述亲水性治疗剂和所述一种或多种增容剂。