[发明专利]FXR(NR1H4)调节化合物

说明书

本公开一般涉及结合FXR并充当FXR激动剂的式(I)化合物。本公开还涉及该化合物用于制备通过所述化合物与所述核受体的结合来治疗疾病和/或病症的药物的用途，并且涉及用于合成所述化合物的方法。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2019年1月15日提交的标题为“FXR(NR1H4)MODULATINGCOMPOUNDS(FXR(NR1H4)调节化合物)”的美国临时专利申请No.62/792,714的优先权的权益，其内容全文并入本文中。

序列表

与本申请相关的序列表以文本格式提供而代替纸质副本，并且据此以引用方式并入本说明书。包含序列表的文本文件的名称为“1274_SequenceListing”。2018年12月17日创建的文本文件为约1千字节，并经由EFS-Web以电子方式提交。

技术领域

本公开涉及结合法尼醇X受体(FXR，Farnesoid X Receptor)并充当该法尼醇X受体的激动剂或调节剂，以及充当FXR的激动剂或调节剂的化合物。本公开还涉及该化合物用于通过所述化合物治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。

背景技术

法尼醇X受体(FXR)是一种核激素受体，当涉及人受体时通常也被称为NR1H4(核受体亚家族1，组H，成员4)。FXR与多种生物功能相关联。FXR主要在肝脏和整个胃肠道中表达，但也存在于肾脏、肾上腺和卵巢中。FXR与控制细胞内基因表达相关联，并且可参与旁分泌和内分泌信号转导。在肠和肝脏中，FXR起到胆汁酸体内平衡和肝脏脂肪生成的调节剂的作用。FXR也与肝脏的库普弗细胞(Kupffer cell)和肝窦内皮细胞相关联，其中据信其具有与炎症、纤维化和门静脉高压相关的功能。

许多FXR激动剂是已知的，并且与许多生理状况(包括肝脏疾病)的关系正处于研究中。FXR激动剂可在脂肪变性、小叶发炎、肝细胞气球样变性和纤维化中具有有益效果。

FXR激动作用可在体内不同区域中导致不同的效应。在远端小肠和影响全身的器官诸如肝脏中，FXR的活化直接导致激素FGF19的表达和分泌。FGF19通过下调胆汁酸合成来调节胆汁酸，这例如在诸如肝脏疾病的病症中可为有益的。FXR激动剂也与有害效应诸如瘙痒相关联。此类有害效应和它们所经历的程度可能取决于FXR激动作用的部位。例如，已经提出瘙痒与非肠FXR激动作用相关联。

仍然需要具有期望的效力、选择性和降低的有害效应的FXR激动剂。

发明内容

本公开提供了结合NR1H4受体(FXR)并充当FXR的激动剂或调节剂的化合物。本公开还涉及该化合物用于通过所述化合物与所述核受体的结合来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。

本公开提供了一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

一些实施方案提供了包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

一些实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的固体形式。

本文还提供了治疗患有FXR介导的病症的患者的方法，该方法包括向有此需要的患者给药式(I)的化合物。

附图说明

图1示出了在给予实施例1的化合物之后，食蟹猴中的FGF19血浆浓度随时间推移的图表。

图2示出了在给予比较例1的化合物之后，食蟹猴中的FGF19血浆浓度随时间推移的图表。

图3示出了在给予比较例2的化合物之后，食蟹猴中的FGF19血浆浓度随时间推移的图表。

图4是式(I)甲磺酸盐形式I的X-射线粉末衍射图。