[发明专利]基于奈帕芬胺的化学和物理稳定的局部眼科制剂

说明书

本发明涉及基于奈帕芬胺的局部眼科制剂，其从化学和物理观点两者来看是特别稳定的。

描述

本发明可应用于医学领域，以及特别地涉及基于奈帕芬胺(NPF)的特别稳定的局部眼科制剂。

在眼科学中，奈帕芬胺(NPF)的局部使用优于许多其他非甾体抗炎药，因为其出色的药代动力学特征，甚至在视网膜水平下。

出于此原因，NPF被广泛用于治疗手术后炎症和疼痛状态，并被批准用于预防囊样黄斑水肿以及某些影响视网膜的神经退行性疾病。

然而，从化学观点来看，奈帕芬胺的特征是非常低的水溶解度(0.014mg/ml)，这使得其难以在水性溶液中配制。

事实上，迄今为止，仅可商购的用于眼科用途的药用制品以浓度为0.1％和0.3％的NPF混悬剂为代表。

已知的是，混悬剂的特征是患者依从性差，由于异物感和由颗粒引起的刺激，诱导过度流泪，随后药物被冲走，因此防止其在眼组织中达到高浓度。

奈帕芬胺也是如此。

已经致力于其混悬剂的相当大的配制努力，其目的是改善其药代动力学特征。

若干作者已经评估了在热敏水凝胶中使用泊洛沙姆、透皮吸收促进剂、粘稠(viscosizing)或胶凝聚合物以及甚至纳米颗粒体系(NLC)，其目的是增加药物的角膜前的停留时间并改善其经角膜渗透性。

在2013年，Alcon介绍了新的0.3％NPF混悬剂(ILEVRO 0.3％或NEVANAC 0.3％)，由于某些技术权宜之计，其示出更好的眼生物利用度；事实上，新的混悬剂提供了除了卡波姆(已知增加角膜前的停留时间的聚合物)之外的HP-瓜尔胶的使用，以及将NPF的粒度减小到0.1％混悬剂的粒度的约三分之一两者。

虽然这种类型的药物释放系统在技术上是先进的，但它仍然涉及非常粘的混悬剂，其具有以上列出的限制。

相比之下，迄今为止，用于获得稳定的水性NPF溶液的制剂研究一直贫乏。

仅有的一些涉及与β-环糊精(β-CD)，特别地与羟丙基β-CD(Hpβ-CD)a,b,c和磺丁基醚β-CD(SBEβ-CD)a,b形成复合物，其中所研究的最大NPF浓度为0.1％。

已进行这样的研究以研究NPF/β-CD复合物的化学计量以及相对于商业混悬剂在经角膜渗透性和角膜前的停留时间方面的可能的药代动力学改善两者。

结果已经示出，溶液中的NPF具有是Nevanac 0.1％的18倍的经角膜渗透速率以及11倍的停留时间。

尽管如此，这些工作都没有能够描述随着时间推移足够稳定以能够产生其药用制品的制剂。

发明内容

本专利申请的诸位发明人已经出人意料地发现，可以制造从化学和物理观点两者来看稳定的基于奈帕芬胺的眼科制剂；这样的制剂可以在室温下储存至少24个月，始终保持奈帕芬胺滴度高于90％。

发明目的

在第一目的中，本专利申请描述了用于眼科用途的包括甲基-β-环糊精的基于奈帕芬胺的局部药物制剂。

在本发明的一方面，这样的制剂包括合适的亲水性聚合物。

在另一方面，本发明的制剂包括另外的活性成分。

在另外的方面，所描述的制剂具有的pH包括在7.1与7.9之间以及优选地包括在7.5-7.8之间。

在本发明的第二目的中，描述了甲基-β-环糊精用于稳定用于局部使用的包括奈帕芬胺的眼科药物制剂的用途。

在第三目的中，描述了用于制备本发明的制剂的方法。