[发明专利]14-甲基-16-氧杂二环[10.3.1]十六碳-12-烯的合成

说明书

公开了一种用于通过以高收率和纯度使3‑甲基‑1,5‑环十五烷二酮(MCPD)及类似物与金属或类金属醇盐反应来制备14‑甲基‑16‑氧杂二环[10.3.1]十六碳‑12‑烯(BCE)的可放大的方法，14‑甲基‑16‑氧杂二环[10.3.1]十六碳‑12‑烯(BCE)是用于制备香精成分3‑甲基环十五碳烯酮及类似物的关键中间体。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年1月17日提交的美国申请系列号62/793,569的优先权，其内容通过引用整体并入。

发明领域

本发明涉及香精化合物的领域，并且涉及它们的商业规模的合成。

发明背景

14-甲基-16-氧杂二环[10.3.1]十六碳-12-烯(BCE)及其异构体是用于制备香精成分脱水麝香酮和麝香酮的有用中间体。

US 4,480,107A描述了通过将DIOL逐渐添加到保持在160-165℃/20托的雷尼铜催化剂中而使3-甲基-1,5-环十五烷二醇(DIOL)环脱氢-脱水。BCE的收率为78.9％并且纯度为90％。参见方案I，如下。

WO 2017/089327A1描述了通过在悬浮于1-十六醇中的雷尼铜催化剂的存在下加热而使DIOL环脱氢-脱水，其中蒸气压介于DIOL和BCE之间。产生的BCE在其形成时从反应混合物中连续蒸馏出来，从而最大限度地减少氢化副产物14-甲基-16-氧杂二环[10.3.1]十六烷的形成。BCE的收率为80％并且纯度为92-93.7％。该过程可以连续地运行。DIOL通过在雷尼镍的存在下氢化3-甲基-1,5-环十五烷二酮(MCPD)而制备。

根据WO 2017/050713A1，DIOL也可以通过以下方式分两步制备：由14-甲基二环[10.3.0][1(12)]十五碳烯通过臭氧分解得到14-甲基-16,17,18-三氧杂三环[10.3.2.11,12]十八烷，将其在掺钼雷尼镍的存在下使用氢气以80％收率氢解。WO 2017/050713A1中公开的制备DIOL的主要缺点是臭氧分解反应的应用，这被认为是危险的并且不适合商业规模使用。此外，中间体臭氧化物(14-甲基-16,17,18-三氧杂三环[10.3.2.11,12]十八烷)可能具有爆炸性，并且其后续的氢解需要使用昂贵的掺钼雷尼镍催化剂。参见方案II。

US 4480107A和WO 2017/089327A1二者的主要缺点是必须通过中间体DIOL分两步将MCPD转化为BCE。DIOL脱氢-脱水为BCE需要使用昂贵的雷尼铜催化剂和延长的反应时间。此外，脱氢产生氢气，其将大量的BCE还原为无用的副产物14-甲基-16-氧杂二环[10.3.1]十六烷(饱和BCE)。参见方案III。

WO 2017/089327A1教导了为了最大限度地减少14-甲基-16-氧杂二环[10.3.1]十六烷的形成，添加1-十六醇作为溶剂，而BCE必须在其形成时蒸馏掉。随后，将1-十六醇回收，由于其具有非常高的沸点(344℃/760mmHg)，所以工艺复杂。

WO 2018/011386A1描述了一种方法，其中MCPD被硼氢化钠部分还原以得到BCE、5-羟基-3-甲基环十五烷酮(KETOL)、DIOL和未反应的MCPD的混合物。参见方案IV。

在60％的MCPD转化率时，向BCE和KETOL的选择性为79.8％。在回流下用甲苯中的80％磷酸处理反应混合物后，基于MCPD，3-甲基环十五碳烯酮的收率为32％。如果将未反应的MCPD回收并且再利用，收率可以提高到50％。该收率不是成本有效的。

因此，需要一种新的且简单的经济方法，所述方法将MCPD直接地且以高收率转化为BCE，而不具有这些缺点。