[发明专利]作为TGF-βR1激酶抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物

说明书

本发明公开了一类作为TGF‑βR1抑制剂的5‑(4‑吡啶氧基)吡唑类化合物，以及它们在制备TGF‑βR1抑制剂药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

本申请主张如下优先权：

CN201910069936.2，申请日2019年01月24日。

技术领域

本发明涉及一类作为TGF-βR1抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物，以及它们在制备TGF-βR1抑制剂药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

背景技术

转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。

TGF-β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成，TGF-β是该家族的重要成员之一。在哺乳动物中TGF-β主要以TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三种形式存在，它们位于不同的染色体上，其中TGF-β1在体细胞中所占比例最高(＞90％)，它活性最强、功能最多，分布也最广泛。

TGF-β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。TGF-β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为I型受体(TGF-βR1)、II型受体(TGF-βR2)和III型受体(TGF-βR3)，其中TGF-βR1又被称作活化素样受体5(activin receptor-like kinase 5，ALK5)。TGF-βR3缺乏内在活性，主要与TGF-β的储存有关。TGF-βR1和TGF-βR2属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，II型受体能以较高的亲和力与TGF-β配体结合，并与I型受体形成异源受体复合物，将I型受体近膜的一段富含甘氨酸、丝氨酸残基的区域(GS结构域)磷酸化，启动细胞内信号联级反应。

Smads是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，可以将TGF-β信号直接由细胞膜转导如细胞核内，TGF-β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF-β/Smads信号转导中，活化的TGF-β首先与细胞膜表面的TGF-βR2结合，形成异源二聚体复合物，TGF-βR1识别并结合该二元复合物。

TGF-βR2将TGF-βR1胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，从而激活TGF-βR1；活化的TGF-βR1进一步磷酸化R-Smads(Smad2/Smad3)蛋白，后者再与Co-Smad(Smad4)结合成为异三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内，与其他辅助活化因子(co-activator)和辅助抑制因子(co-inhibitor)协同作用，调节靶基因的转录。在TGF-β/Smads信号通路中任何一个环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常。

目前的研究表明，在肿瘤细胞中，TGF-β能直接影响肿瘤的生长(TGF-β信号的非固有影响)，或者通过诱导上皮间质转化、阻断抗肿瘤免疫应答、增加肿瘤相关纤维化和强化血管再生间接地影响肿瘤生长(TGF-β的固有影响)。同时，TGF-β具有很强的纤维化诱导作用，它是与肿瘤相关的成纤维细胞的激活剂。这些成纤维细胞是胶原I型和其他纤维化因子的主要来源。成纤维细胞和其他纤维化因子的诱导产物可能继续培育出一个微环境，这个环境会减少免疫应答，增加抗药性和强化肿瘤血管生成另外，在个体发育和肿瘤生长过程中，TGF-β影响血管生再生。例如，TGF-βR1型缺陷的小鼠胚胎显示出了严重的血管发育缺陷，证明TGF-β信号通道是血管内皮及平滑肌细胞发育中的关键调节器。