[发明专利]用于制备四氢吡啶并嘧啶的方法

说明书

本发明涉及一种用于合成式(I)的化合物或其药用盐的方法，所述化合物或其药用盐可用于预防和治疗患者的与乙型肝炎感染或由乙型肝炎感染引起的疾病有关的病毒性疾病。

本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，

其中R¹为C_1-6烷基；R²为C_1-6烷基或卤素；R³为C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

具体地，本发明涉及一种用于制备(5R)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，

或其药用盐的方法。

背景技术

式(I)的化合物的先前合成方法已在专利WO2016/177655中有所公开，但是由于以下问题，它不适用于商业生产：

(a)制备化合物(I)的总收率非常低(仅约1.5％)，并且由于若干步骤的低反应收率以及区域选择性合成问题，使其具有如专利中所述的可扩展性问题。

(b)关键中间产物(8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶基并[4,3-d]嘧啶需要进行柱纯化。

(c)所有中间产物均为区域异构体，因此需要对这些中间产物进行大量的HPLC纯化，使得大规模合成变得非常困难。

(d)由于需在大量溶剂中使用昂贵的RuCl₃/NaIO₄进行氧化反应，导致生产的可扩展性和成本问题，使得整体效率低下。

因此，基于上述问题，本发明的一个目的是找到一种替代的有效合成方法，该方法可以在技术规模上应用并且/或者导致以更高的收率和/或所需纯度获得产物。解决上述所有这些问题(a)至(d)也是本发明的目的之一。

具体实施方式

定义

如本文所用，术语“C_1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C_1-6烷基”基团为甲基。

术语“C_1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C_1-6烷基-O-，其中“C_1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体的“C_1-6烷氧基”基团为甲氧基。

术语“卤素”和“卤基”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。

根据本发明的化合物可以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)的化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸诸如p-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和季铵碱的那些，诸如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，以获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process ResearchDevelopment 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)的化合物的钠盐。