[发明专利]皮特-霍普金斯综合征的治疗

说明书

本发明涉及阿米替林或其药学上可接受的盐，其用于治疗皮特‑霍普金斯综合征。

技术领域

本发明涉及皮特-霍普金斯综合征(Pitt-Hopkins syndrome，PTHS)的治疗。

背景技术

皮特-霍普金斯综合征是一种由参与胚胎神经元分化的TCF4的分子变体引起的罕见的遗传性神经病症。

PTHS的特征在于独特的面部特征(综合征面部)、发育迟缓(精神运动迟缓)、智力残疾、早发性近视、癫痫发作、便秘和呼吸异常(过度换气-呼吸暂停发作，即其呼吸急促的复发性发作，通常随后是其难以呼吸或暂时停止呼吸的发作)和低肌肉张力(张力减退)。另外的症状包含重复性非功能性手部移动和行为异常，如活动过度和焦虑。许多受影响的个体符合自闭症谱系病症的标准。

PTHS是由染色体18q21.2上发现的TCF4基因的致病性变体引起的。这种综合征于1978年首次在两个不相关的个体中进行描述，所述两个不相关的个体共享变形的面部特征、发育迟缓、杵状指和异常呼吸模式的类似特性。在2007年鉴定出TCF4基因(MIM编号：602272)，从而证实继发于TCF4的单倍剂量不足的常染色体显性遗传模式之前，假定所述综合征是一种常染色体隐性病症。转录因子4(TCF4的蛋白质产物)是一种被认为参与早期大脑发育和神经元分化的基本的螺旋-环-螺旋E-蛋白。

目前还没有治疗PTHS的有效疗法。需要用于治疗PTHS的疗法。

阿米替林(Amitriptyline)是一种三环抗抑郁药(TCA)。阿米替林是二苯并环庚二烯的衍生物并且抑制中枢神经系统(CNS)中的突触前神经元膜对去甲肾上腺素和血清素的再摄取，从而增加去甲肾上腺素和血清素的突触浓度。由于对这些受体的恒定刺激，阿米替林可能会产生肾上腺素能和血清素受体的下调，这可能有助于抗抑郁活性。

阿米替林通常以阿米替林HCL的形式施用，并且其系统名称为3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺盐酸盐。其是可自由溶于水的白色无嗅的结晶化合物。

阿米替林HCl以10mg、25mg、50mg、75mg、100mg或150mg片剂的形式作为销售。每个片剂含有非活性成分：胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨醇酯、淀粉乙醇酸钠和二氧化钛。用于治疗抑郁症。

发明内容

本发明是一种阿米替林或其药学上可接受的盐，其用于治疗PTHS。如根据以下呈现的体内数据将显而易见的，阿米替林在治疗PTHS中是有效的。用阿米替林长期治疗显著改善了Tcf4+/-小鼠表型、挽救条件恐惧、旷场、筑巢、自我理毛、社交和力量测试。这是阿米替林在PTHS疗法中有用的证据。

本发明的第一方面是用于治疗皮特-霍普金斯综合征的阿米替林或其药学上可接受的盐。

附图说明

图1示出了阿米替林体内条件恐惧测试(学习和记忆)的结果。

图2示出了阿米替林体内旷场测试(活动过度)的结果。

图3示出了阿米替林体内筑巢测试(日常生活测试)的结果。

图4示出了阿米替林体内自我理毛(刻板动作(stereotypy)，即重复性移动)测试的结果。

图5示出了阿米替林体内社交测试的结果。

图6示出了阿米替林体内力量测试(力量)的结果。

图7示出了在5个行为测试中的剂量反应实验的结果。

在附图中，“ns”意指与野生型对照组没有显著差异。这表明，在行为测试中，经过药物处理的敲除的行为与未经过处理的或经过处理的野生型组相似，这意味着化合物在改善综合征的表型方面显著有效。