[发明专利]用于刺激自然杀伤细胞的组合物和方法

说明书

描述了用于刺激NK细胞扩增和细胞毒性的组合物和方法。描述了使用扩增和刺激的NK细胞的治疗性组合物和方法。

本申请要求2019年1月24日提交的美国临时申请第62/796,575号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及用于刺激自然杀伤(NK)细胞的组合物和方法。

背景技术

自然杀伤(NK)细胞疗法正在成为癌症的治疗方法和其它疾病的潜在治疗方法。充分发挥出NK细胞疗法的临床潜力的挑战包括获得大量稳健、健康的展现出高肿瘤细胞毒性的NK细胞；使NK细胞靶向疾病标靶的能力；并且一旦被引入患者体内，使NK细胞充分地持续存在于体内以实现治疗效果。这一挑战部分归因于以下事实：NK细胞活性受到激活受体与抑制受体(包括免疫检查点)的平衡的严格调节。举例来说，用于激活NK细胞受体的配体仅在受应激、经转型或被病毒感染的细胞上表达，以使得NK细胞的细胞毒性活性靶向所述细胞并不伤害正常、健康组织。NK细胞的细胞毒性活性进一步受到于“自身”细胞上表达的抑制配体的限制。同时，控制NK细胞的细胞毒性的抑制调节机制可以是肿瘤细胞的攻击途径，所述肿瘤细胞利用多种免疫抑制相互作用来防止免疫攻击。NK细胞如何抵抗肿瘤免疫抑制的一个实例是标记有用于在NK细胞中引发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抗体的靶细胞的接合。因此，许多更新型的抗肿瘤抗体的成效取决于患者体内是否存在大量健康NK细胞以支持抗肿瘤活性。总而言之，NK细胞疗法领域中仍然需要获得大量健康NK细胞和刺激NK细胞以获得更高的细胞毒性和/或更好的ADCC功能的方法。

发明内容

在本公开的各个方面中存在包含至少一种饲养细胞的饲养细胞组合物，所述至少一种饲养细胞包含与饲养细胞的外表面结合的片段可结晶(Fc)结构域。在一些方面中，至少一种饲养细胞进一步包含一种或多种NK细胞效应剂。在某些方面中，至少一种饲养细胞包含至少一种NK细胞效应剂，其中NK细胞效应剂是IL-21。在另一个方面中，至少一种饲养细胞进一步包含至少两种NK细胞效应剂，其中至少两种NK细胞效应剂中的一种是IL-21。

本文还公开了不含饲养细胞的NK细胞扩增组合物，所述组合物包含工程化颗粒，所述工程化颗粒包含与任一个前述方面的工程化颗粒的外表面结合的Fc结构域。在一些方面中，工程化颗粒进一步包含一种或多种NK细胞效应剂。在一些方面中，工程化颗粒进一步包含至少一种NK细胞效应剂，其中NK细胞效应剂是IL-21。在另一个方面中，工程化颗粒进一步包含至少两种NK细胞效应剂，其中至少两种NK细胞效应剂中的一种是IL-21。

在本公开的一个方面中存在治疗剂量的包含多个体外扩增的NK细胞的NK细胞与NK细胞扩增组合物的组合，所述组合物不含饲养细胞并包含至少一种工程化颗粒，所述至少一种工程化颗粒包含与工程化颗粒的外表面结合的Fc结构域。在一些方面中，工程化颗粒进一步包含一种或多种NK细胞效应剂。在一些方面中，工程化颗粒进一步包含至少一种NK细胞效应剂，其中NK细胞效应剂是IL-21。在另一个方面中，工程化颗粒进一步包含至少两种NK细胞效应剂，其中至少两种NK细胞效应剂中的一种是IL-21。

在本公开的一个方面中存在体外暴露于NK细胞扩增组合物的扩增的NK细胞群，所述组合物不含饲养细胞并包含至少一种本文所公开的工程化细胞质膜(PM)颗粒。在本公开的另一个方面中存在体外暴露于NK细胞扩增组合物的扩增的NK细胞群，所述组合物包含至少一种饲养细胞，所述至少一种饲养细胞包含与本文所公开的饲养细胞的外表面结合的Fc结构域。所述方法任选地进一步包含使NK细胞暴露于一种或多种NK细胞效应剂。一种或多种细胞效应剂可以处于含溶液的细胞培养基中，和/或与本文所公开的Fc结合饲养细胞或工程化PM颗粒的表面结合。

本文还公开了治疗、改善、减轻和/或抑制癌症或癌转移或传染病的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的任何所公开的NK细胞扩增组合物或任一个前述方面的NK细胞扩增输注制剂。在一个方面中，NK细胞扩增组合物或NK细胞扩增输注制剂可以与例如抗癌治疗剂或抗病毒剂或抗生素剂的治疗剂组合或同时施用。