[发明专利]具有改善的水溶性的抗真菌剂

说明书

用于制备具有改善的水溶性的多烯大环内酯类抗真菌剂的方法。该方法包括提供具有羧酸基团的多烯大环内酯类抗真菌剂；活化羧酸基团；将伯胺引入到活化的多烯大环内酯类抗真菌剂中；反应足以将羧酸转化为酰胺的时间，和淬灭反应，从而产生多烯大环内酯类酰胺或其盐。还提供了水溶性多烯大环内酯类衍生物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年1月31日提交的美国临时专利申请号62/799,442的优先权权益，其整体通过引用并入本文。

背景

真菌感染是一种以从皮疹到死亡的不同严重程度影响人的全球性威胁。与细菌感染相比，由侵袭性念珠菌病和曲霉病引起的最严重的疾病具有更高的死亡率。此外，免疫受损的人处于最危险之中，并且在最近的报道中，真菌感染已经被认为是重症监护病房(ICU)患者的一种激增威胁。

最常见的真菌感染与念珠菌属(Candida)或曲霉属(Aspergillus)有关。念珠菌属是已知引起若干疾病的酵母，所述疾病例如：鹅口疮、阴道念珠菌病和侵袭性念珠菌病。在大多数情况下，致病菌物种是白色念珠菌(C. albicans)、近平滑念珠菌(C. parapsilosis)和光滑念珠菌(C. glabrata)。曲霉属是在引起侵袭性感染方面比念珠菌属较少常见的霉菌。然而，侵袭性曲霉病是威胁生命的疾病，并且在ICU病房被高度误诊导致死亡。

近年来，已出现抗真菌剂抗性真菌。耳念珠菌(C. auris)是住院患者中发现的威胁生命的真菌的一个实例。大多数耳念珠菌分离株被发现抗氟康唑，并且大约三分之一抗两性霉素。

多烯大环内酯类抗真菌剂是一组小分子，包括制霉菌素、两性霉素B和游霉素，它们通常用于临床和研究。多烯大环内酯类抗真菌剂是水不溶性的，并因此这些化合物在水基体系中的生物利用度降低。这产生了将它们引入例如培养基是水溶液的活细胞培养物的主要挑战。

目前可用的制霉菌素或者溶解在 DMSO/DMF 中或者悬浮在水性介质中来使用。长期以来已经认识到需要水溶性形式的制霉菌素或其他多烯大环内酯类抗真菌剂，但是，迄今为止还没有找到适当的解决方案。

已经采用了几种方法来尝试增加多烯大环内酯类抗真菌剂在水溶液中的溶解度，并取得了不同程度的成功。除了仅增加在水性介质中的溶解度之外，还必须保持化合物的效力，同时保持制剂用于在例如细胞培养基或甚至临床应用中使用的安全性。

一种用于在水性体系内递送多烯大环内酯类抗真菌剂的方法是脂质体包封，尽管使用该方法的结果好坏参半。参见，例如Johnson等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy, Vol. 42, No. 6, 1998年六月。已经尝试了其它方法，并取得了一些成功。GB809105A描述了一种制备多烯抗生素的多糖偶联物以增加在水中的溶解度的方法。US4783527A描述了各种抗生素及其衍生物的酰胺衍生物，但没有建议对制霉菌素进行修饰。US20090186838A1和WO0191758A1各自描述了两性霉素的水溶性酰胺衍生物；然而，既没有教导乙醇胺也没有教导乙醇酰胺衍生物或制备它们的方法。WO2001051061A1描述了多烯大环内酯的水溶性糖基衍生物。WO2013132014描述了抗真菌抗生素制霉菌素A1的空间位阻衍生物的用途，所述衍生物在与抗生素的氨基连接的取代基上含有大体积片段。然而，这些都无法得到合适的、广泛采用的用于在水性介质中使用制霉菌素或其它水不溶性多烯大环内酯类抗真菌剂的解决方案。

尽管有提供有效、安全、水溶性形式的制霉菌素和其他多烯大环内酯类抗真菌剂的这些和其他先前尝试，仍然存在对改进的用于在水基体系如细胞培养基中使用的水溶性抗真菌剂的需求。

概述