[发明专利]腺相关病毒对CLN6多核苷酸的递送

说明书

本公开涉及重组腺相关病毒(rAAV)对神经元蜡样脂褐质沉积症神经元6(CLN6)多核苷酸的递送。本公开提供了rAAV和使用所述rAAV对神经元蜡样脂褐质沉积症或CLN6型巴藤病进行CLN6基因疗法的方法。

本申请要求于2019年2月4日提交的美国临时专利申请第62/800,915号、于2019年7月30日提交的美国临时专利申请第62/880,641号、于2019年7月31日提交的美国临时专利申请第62/881,151号、于2019年10月9日提交的美国临时专利申请第62/912,977号和于2019年10月18日提交的美国临时专利申请第62/923,125号的优先权权益，所有这些申请均通过引用整体并入本文。

序列表通过引用并入

本申请含有作为公开的单独部分的计算机可读形式的序列表(文件名：53894_SeqListing.txt；24,923字节-于2020年1月31日创建的ASCII文本文件)，所述申请通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及重组腺相关病毒(rAAV)对蜡样脂褐质沉积症神经元6(CLN6)多核苷酸的递送。本公开提供了rAAV和使用rAAV对神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)或CLN6型巴藤病(CLN6-Batten Disease)进行CLN6基因疗法的方法。

背景技术

神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)是一组严重的神经退行性疾病，其被统称为巴藤病。这些疾病影响神经系统并且通常导致例如运动和思考能力的恶化问题。不同的NCL以其遗传原因为特征。

CLN6型巴藤病可以以两种不同的形式出现：变异的晚期婴儿(vLINCL)，更常见的形式，和成人发作的NCL(也称为A型库夫斯病)(Cannelii等人，《生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem Biophys Res Commun.)》2009；379(4)：892-7，Arsov等人，《美国人类遗传学期刊(Am J Hum Genet.)》2011；88(5)：566-73)。对于vLINCL(此处称为CLN6型巴藤病)，发病年龄为18个月至六岁，并且死亡通常发生在12岁到15岁。CLN6型巴藤病最初表现为儿童早期语言受损和运动/认知发育迟缓，大多数患者在疾病发作后四年内只能坐在轮椅上(Canafoglia等人，《神经病学(Neurology)》2015；85(4)：316-24)。疾病进展包含视力丧失、严重运动缺陷、复发性癫痫发作、痴呆和其它神经退行性症状。

CLN6是311个氨基酸的蛋白质，具有七个预测的跨膜结构域，并且主要定位于内质网。与其它CLN蛋白一样，其确切功能仍不清楚；然而，它涉及细胞内运输和溶酶体功能。目前在CLN6中存在超过70种特征性致病突变(Warrier等人，《生物化学与生物物理学报(Biochimica et Biophysica Acta.)》2013；1832(11)：1827-30)这些突变中的大多数导致CLN6蛋白的完全丧失或产生被认为高度不稳定和/或无功能的截短的CLN6蛋白产物。已经描述了几种天然存在的CLN6型巴藤病动物模型；这些包含绵羊、犬和小鼠模型。在Cln6^nclf小鼠模型中发现的自发突变(在本文中称为“Cln6^nclf小鼠”)概括了所述疾病的许多病理和行为方面(Morgan等人，《公共科学图书馆期刊(PLoS One)》2013；8(11)：e78694)。Cln6^nclf小鼠含有额外的胞嘧啶插入(c.307insC，P102后的移码)，导致提前终止密码子与CLN6型巴藤病患者中常见的突变同源(Gao等人，《美国人类遗传学期刊》2002；70(2)：324-35，Wheeler等人，《美国人类遗传学期刊》2002；70(2)：537-42)。

目前，没有可以逆转CLN6型巴藤病症状的疗法。因此，本领域仍然有治疗CLN6型巴藤病的需求。

发明内容

本文提供了使用重组AAV进行CLN6基因疗法的方法和产品。