[发明专利]用于治疗剂的临床评估的方法和组合物

说明书

本发明描述了用于治疗剂的临床评估的方法和试剂盒。具体地，在健康受试者体内诱导反映疾病的免疫应答特征的免疫扰动，并且针对具有免疫扰动的健康受试者对感兴趣治疗剂进行临床评估。

技术领域

本公开涉及免疫应答和治疗效果的系统方法的领域，具体地涉及对具有诱导性免疫扰动的健康受试者体内的治疗剂进行临床评估的方法，该诱导性免疫扰动包括感兴趣疾病的免疫应答特征。

背景技术

目前，大多数首次人体研究旨在评估新药的安全性和药代动力学，而较少关注药效动力学药效。在健康的人类志愿者体内，许多疾病特异性分子由于缺乏急性或慢性(例如自身免疫)免疫刺激而未表达出来，因此，无法轻易测定靶向这些分子的药物的影响。

疫苗已被纳入治疗剂的早期临床研究。例如，在关于维多珠单抗(α4β7整联蛋白单克隆抗体)的临床研究中，健康参与者接受单次静脉注射维多珠单抗，然后接受肌肉注射型HBV疫苗和口服型霍乱疫苗(Wyant等人，Gut.，2015年1月；64(1):77-83)。据显示，维多珠单抗没有改变对肌肉注射型HBV抗原的应答，但减少了对口服型霍乱抗原的应答，这证明了其肠道选择性作用机制。然而，该研究未显示HBV疫苗或霍乱疫苗是否已诱导包含反映中度至重度活动性溃疡性结肠炎的免疫应答特征的免疫扰动，该疾病由维多珠单抗靶向。虽然存在能够诱导免疫靶标活化的抗原激发，但在临床试验环境的背景下对这些生物学应答的了解仍然贫乏。

目前从细胞层面评估疾病病理和药物机制的方法存在局限性。例如，现有的免疫状态评估方法依赖于免疫球蛋白(例如，总IgG、IgM、IgA)的定性或定量测量以及常见的免疫细胞群(例如，CD4、CD8、中性粒细胞、单核细胞)的相对比例，而不考虑功能状态或特异性。在过去的研究中，测量免疫学变化的生物标记已经很大程度地受限于可溶性促炎因子的测定和基因表达；其中免疫细胞群的表型和功能表征均受到限制。结合了功能性免疫应答参数的特征的扩展分析可以是了解免疫介导型致病过程以及测量不同免疫调节治疗模式的效果的必要策略的一部分。然而，免疫细胞谱的测量目前对于临床研究中的使用不是标准化的。

需要新的技术和方法，从而能够进行将强化临床研究中的精准施药方案的免疫应答多维分析。

发明内容

根据本专利申请的实施方案，在健康受试者体内诱导包含疾病的免疫应答特征的免疫扰动，并且针对具有免疫扰动的健康受试者对感兴趣治疗剂进行临床评估。

在一个一般方面，本专利申请涉及一种鉴定引起健康受试者体内反映疾病的免疫应答特征的免疫扰动的抗原的方法，该方法包括：

(1)向健康受试者施用有效量的包含抗原的组合物；

(2)在施用步骤(1)之前以及在施用之后的多个时间点，从健康受试者采集生物样本；

(3)测量生物样本中的免疫细胞群和/或炎性介质相对于基线(即，在施用步骤(1)之前)的纵向变化；

(4)将测量的纵向变化与疾病的免疫应答特征进行比较，以检测由健康受试者体内的抗原诱导的免疫扰动的效果；以及

(5)鉴定引起健康受试者体内反映疾病的免疫应答特征的免疫扰动的抗原。

在另一个一般方面，本专利申请涉及一种预测治疗剂效果的方法，该方法包括：

(1)向健康受试者施用有效量的包含抗原的组合物，已知该抗原引起健康受试者体内反映疾病的免疫应答特征的免疫扰动；

(2)向具有免疫扰动的健康受试者施用包含治疗剂的药物组合物；

(3)测量治疗剂对健康受试者体内的免疫扰动的影响；以及

(4)基于在(3)中测量的影响，预测治疗剂对需要疾病治疗的受试者的效果。

在本专利申请的一个实施方案中，该方法还包括：