[发明专利]包括FLT3抑制剂和低甲基化剂的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物

说明书

一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms‑like tyrosine kinase‑3：FLT3)抑制剂、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)或其药学上可接受的盐或溶剂化物为治疗有效组合的用于治疗急性髓系白血病(AML)的药物组合物和使用其的急性髓系白血病的治疗方法。

技术领域

本发明涉及一种包括FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)抑制剂和低甲基化剂(Hypomethylating agent：HMA)的治疗有效组合的用于治疗急性髓系白血病的药物组合物和使用其的急性髓系白血病的治疗方法。

背景技术

FMS样的酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase-3：FLT3)为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia：AML)中最常见的突变基因之一。突变FLT3(Mutant FLT3)是指出现在急性髓系白血病(AML)患者亚群(subpopulation)中的白血病细胞所表达的突变。诸如近端域中的基因内部串联重复(internal tandem duplication；ITD)的FLT3中的激活突变出现在约25％至30％的新诊断AML病例中(专利文献1)。已知在大约1/3的急性髓系白血病(AML)患者中发生FLT3突变(非专利文献1)。

虽然临床上有几种可用的FLT3抑制剂，但在用这些FLT3抑制剂接受治疗的AML患者中观察到耐药白血球细胞，表现出耐药性(非专利文献1)。此外，现有的急性髓系白血病(AML)标准化学疗法无法靶向AML干/前体细胞(Stem/Progenitor Cell)导致患者经常复发，因此存在长期效能有限的问题(非专利文献2)。因此，需要一种能够有效治疗突变急性白血病患者的方法。

为试图解决对FLT3抑制剂的耐药性，研究了对根据PI3K/Akt、MAPK和JAK/STAT信号通路的抑制剂和FLT3抑制剂的组合施用的FLT3抑制剂施用(非专利文献3)。细胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein：IAP)抑制剂是指在介导细胞凋亡中起作用的蛋白质，已知这些蛋白质在急性白血病中以不同方式表达并且与化学感受性(chemosensitivity)、化学抗性(chemoresistance)、疾病进展(disease progression)、缓解(remission)和患者存活(patient survival)有关。已经研究了将这种细胞凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂和FLT3抑制剂组合用于急性髓系白血病(AML)和血液系统恶性肿瘤的治疗方法(专利文献2)。

低甲基化剂(二甲基化药剂或去甲基化剂(hypomethylating agent))是指使DNA低甲基化(hypomethylation)的药剂，并包括阿扎胞苷(Azacitidine)、地西他滨(Decitabine)和伊达比星(Idarubicin)等。例如，地西他滨在临床上用于原发性和继发性骨髓异常增生综合征(myelodysplastic syndromes：MDS)。阿扎胞苷是化学名称为4-氨基-1-β-D-喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的药物，并以维达莎(Vidaza)的商品名市售。阿扎胞苷被称为用于治疗具有FAB骨髓异常增生综合征(MDS)亚型的患者的核苷代谢抑制剂(低甲基化药剂(hypomethylating agent))。

[技术文献]

[专利文献1]韩国公开专利第10-2018-0124055号

[专利文献2]韩国公开专利第10-2009-0087094号

[非专利文献1]Mol Cancer Ther 2007；6(7).2007年7月

[非专利文献2]美国国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst.)Vol.106，第二期，djt440，2月5日，2014年