[发明专利]制造高镜像选择性二级醇的方法

说明书

本发明提供一种合成化合物OBI‑3424R‑form及S‑form产物的新方法。通过在后续阶段再引进不稳定的磷酸盐结构，由化合物OBI‑3424‑5首次合成“R‑form”化合物OBI‑3423时，总产率为48％。利用五步骤化学酶合成反应的组合建立立体化学结构，以使光学纯度达99％。接着，由化合物OBI‑3424‑5制备“S‑form”化合物OBI‑3424时，总产率提升至54％。利用四步骤化学酶合成反应的组合建立立体化学结构，以使光学纯度达极佳的99％。

申请案相关文献

本申请案主张2019年2月21日提交的美国专利临时申请案第62/808,712号的优先权，该临时申请案全文内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明是关于设计为一抗癌小分子前药的化合物OBI-3424原料药的合成及对应鉴定资料。

背景技术

癌症是导致人类生病及死亡的主要原因之一。癌症治疗因为在杀死癌症细胞的过程中很难不同时破坏或杀死正常细胞而受到挑战。癌症治疗期间破坏或杀死正常细胞是引起病患副作用的原因，且可能限制投予癌症病患的抗癌药物剂量。

醛-酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3)是一种由人体AKR1C3基因编码的酶。此基因编码由超过40种已知酶及蛋白质组成的醛-酮还原酶超家族其中的一员。该等酶以NADH及/或NADPH作为辅因子，以催化醛类及酮类转化为其对应的醇类。

相对正常细胞，许多癌症细胞会过度表现AKR1C3还原酶(如Cancer Res.2010,70:1573-1584；Cancer Res.2010,66:2815-2825)。目前仍需要适用于治疗癌症病患的化合物，包括用于治疗癌症病患的经选择性AKR1C3还原酶活化的前药。PCT专利申请案公开号WO2017/087428A1揭露如式I或式II所示的化合物：

或其盐类、同位素变体、医药上可接受的溶剂化物或水合物。前述化合物具有不少于80％、不少于90％或不少于95％的对映体过量值(enantiomeric excess)。

PCT专利案公开号WO 2019/062919A1揭露化合物(OBI-3424)及治疗白血病的方法。化合物OBI-3424的性质列于表1中。

表1：化合物OBI-3424的性质

发明内容

本发明的一个目的是提供一种用于化合物OBI-3424原料药的合成及对应鉴定资料的方法，该原料药设计为一抗癌小分子前药。

一方面，本发明提供一种制备式1化合物的方法，包含：

步骤(1)：在含甲硼烷(BH₃)、B-二异松蒎基氯硼烷(B-Chlorodiisopinocampheylborane)(DIP-氯化物)、(S)-(-)-1,1’-联-2-萘酚((S)-(-)-1,1‘-Bi-2-naphthol)或硼氢化钠(NaBH₄)的环境下，使一式2化合物与一式3a化合物反应；以及

步骤(2)：使步骤(1)的产物与以下化合物反应：

(A)脂肪酶丙烯酸树脂(lipase acrylic resin)、碳酸钠(Na₂CO₃)，以及乙酸异丙酯(isopropenyl acetate)和丁酸2,2,2-三氟乙基酯(2,2,2-trifluoroethyl butyrate)其中一者；或