[发明专利]突变的白介素-34(IL-34)多肽及其在治疗中的用途

说明书

白介素‑34是参与巨噬细胞、单核细胞和树突细胞响应炎症的分化和存活的细胞因子。已经证实IL‑34参与多个广泛的领域，如神经元保护、自身免疫疾病、感染、癌症和移植等。最近的研究还证明了IL‑34作为Foxp3⁺Treg所分泌的介导移植耐受的细胞因子的新的可能的治疗作用。发明人目前产生了可用作激动剂或拮抗剂的新的突变IL‑34多肽。

技术领域

本发明涉及突变的白介素-34(IL-34)多肽及其在治疗中的用途。

背景技术

白介素-34是一种仅部分了解其功能的细胞因子，于2008年首次被描述。尽管IL-34与集落刺激因子1(CSF-1或M-CSF)同源性极低，但它们共有一个共同的受体CSF-1R(CD115，c-Fms)且IL-34还具有两个不同的受体(PTP-ζ)和CD138(多配体聚糖-1(syndecan-1))。IL-34还显示与CSF-1配对以形成异二聚体。迄今为止，研究已表明这种细胞因子由一些不同于表达CSF-1的组织的组织释放，并且其参与巨噬细胞、单核细胞和树突细胞响应炎症的分化和存活。IL-34已显示参与多个广泛的领域，例如神经元保护、自身免疫疾病、感染、癌症和移植(Guillonneau C.Cell Mol Life Sci.2017)。最近的研究还证明了IL-34作为Foxp3⁺调节性T细胞所分泌的介导移植耐受的细胞因子的新的可能的治疗作用(Bézieet al.,JCI,2015)。

发明内容

如权利要求所定义，本发明涉及突变的白介素-34(IL-34)多肽及其在治疗中的用途。

具体实施方式

如本文所用，术语“IL-34”具有本领域的一般含义并且是指以如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列为特征的白介素-34。

SEQ ID NO:1：白介素-34(智人)，包含从第1至20位的前导序列MPRGFTWLRYLGIFLGVALG NEPLEMWPLTQNEECTVTGFLRDKLQYRSR LQYMKHYFPI NYKISVPYEG VFRIANVTRLQRAQVSEREL RYLWVLVSLS ATESVQDVLL EGHPSWKYLQEVETLLLNVQ QGLTDVEVSP KVESVLSLLNAPGPNLKLVRPKALLDNCFR VMELLYCSCC KQSSVLNWQD CEVPSPQSCSPEPSLQYAAT QLYPPPPWSP SSPPHSTGSV RPVRAQGEGL LP

本文通篇使用的氨基酸编号是参考如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列给出的。

如本文所用，术语“CSF-1R”具有本领域的一般含义并且是指集落刺激因子1受体。CSF-1R在本领域中也称为FMS、FIM2、C-FMS、M-CSF受体和CD115。此受体是具有N末端细胞外结构域(ECD)和C末端细胞内结构域的单程(single-pass)跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性。CSF-1或白介素-34配体与CSF-1R的配体结合导致受体二聚化、CSF-1R蛋白酪氨酸激酶活性上调、CSF1R酪氨酸残基磷酸化和下游信号传导事件(即“生物活性”)。例如，CSF-1和IL-34均刺激单核细胞存活、增殖和分化为巨噬细胞以及其他单核细胞谱系例如破骨细胞(osteoclast)、树突细胞和小神经胶质细胞(microglia)。

如本文所用，术语“PTP-ζ”具有本领域的一般含义并且是指受体型酪氨酸蛋白磷酸酶zeta。PTP-ζ在本领域中也称为“磷酸粘蛋白(phosphacan)”。这种受体是具有两个细胞质酪氨酸蛋白磷酸酶结构域、一个α-碳酸酐酶结构域和一个纤连蛋白III型结构域的单程I型膜蛋白。