[发明专利]白蛋白纳米颗粒、其制备方法和用途

说明书

公开了一种白蛋白纳米颗粒，其包含由β‑拉帕醌的至少一种二酯衍生物组成的核和由至少一种白蛋白组成的壳。另外，公开了其制备方法和用途。所述白蛋白纳米颗粒具有显著更长的体内半衰期、显著降低的毒性和副作用、以及显著变宽的治疗窗，并且因此能够治疗与KRAS突变相关的癌症。

技术领域

本公开文本涉及一种白蛋白纳米颗粒，其包含由β-拉帕醌的二酯衍生物组成的核和由白蛋白组成的壳，其中所述核和所述壳用非共价键连接。本公开文本还涉及所述白蛋白纳米颗粒的制备方法和用途，如所述白蛋白纳米颗粒在Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“KRas”)相关癌症的治疗中的用途。

背景技术

KRas是小GTP酶和癌基因的Ras家族的成员。KRas提供在无活性(GDP结合的)与活性(GTP结合的)状态之间的分子开关循环，以将从多种酪氨酸激酶接收的上游细胞信号转导至下游效应子，从而调节众多个过程，包括例如细胞增殖(参见例如，Alamgeer等人,Current Opin Pharmcol.13:394-401(2013))。

在三十多年前观察了激活的KRas在恶性肿瘤中的作用(参见例如，Santos等人,Science 223:661-664(1984))。KRas的异常表达占所有癌症的高达20％，并且已经在25-30％的肺腺癌中报道稳定GTP结合并导致KRas的组成型激活和下游信号传导的致癌的KRas突变。(参见例如，Samatar等人,Nat.Rev.Drug Disc.13(12):928-942(2014))。在KRas一级氨基酸序列的密码子12和13处引起错义突变的单一核苷酸取代占肺腺癌中这些KRas驱动突变的大约40％，且G12C颠换是最常见的激活突变(参见例如，Dogan等人,Clin CancerRes.18(22):6169-6177(2012))。KRAS在恶性肿瘤中的熟知的作用以及各种肿瘤类型中KRas中的这些频繁突变的发现使KRas成为用于癌症疗法的制药行业的非常有吸引力的靶标。

胰腺癌，当前美国的第4大癌症死因(参见Siegel等人,CA Can.JClin.,64(1):9-29(2014))，是所有癌症中最致命的，总体5年存活率低于5％(参见Wolfgang等人,CA:ACan.J Clin.,63(5):318-48(2013))。每年，确诊的胰腺癌数量几乎等于因所述疾病而死亡的人数。尽管人们努力改进疗法，但这种可悲的结果在过去三十年间并没有改变。同上。令人非常关切的是，胰腺癌正在增加。在美国，预期截至2030年，胰腺癌会变成第二大癌症死因(参见Rahib等人,Can.Res.,74(14):2913-2921 2014))。在世界的其他部分，胰腺癌只是具有恶化的预测的癌症之一，而其他常见癌症(例如，乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)的发病率和死亡率都呈下降趋势(参见Malvezzi等人,Annals of Onco.:Offi.JEur.Soc.Med.Onco./ESMO,2014)。胰腺导管腺癌(“PDAC”)占胰腺癌的多数形式(估计占约80-85％)。并且PDAC也是最致命的实体瘤之一，其中值存活时间仅为6个月，并且总体5年存活率低于5％(参见Seufferlein等人,Transl.Gastroenterol.Heptal.4:21(2019))。

针对胰腺癌的有效治疗将可能需要使用可以引起肿瘤特有细胞死亡的药剂，其不依赖致癌的驱动突变(如Kras和p53)或细胞凋亡过程(例如，非半胱天冬酶依赖性)。KRas突变体驱动的NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)在胰腺肿瘤中相比于相关的正常组织过表达，而过氧化氢酶表达与相关的正常胰腺组织中的水平相比有所降低。