[发明专利]用于逃避体液免疫的组合物和方法

说明书

本公开部分地提供了用于瞬时去除针对AAV载体的中和抗体的组合物和方法。这些组合物和方法扩大了适宜于基因治疗以及适宜于在之前用AAV载体治疗的患者中重新给药/重新施用AAV的患者群组。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年10月14日提交的美国临时申请号62/914,682和2019年1月28日提交的美国临时申请号62/797,495的优先权，其每一个全文通过引用并入本文。

以电子方式提交的文本文件的描述

以电子方式提交的文本文件的内容在此通过引用全文并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：STRD_014_02WO_SeqList_ST25.txt，记录日期2020年1月28日，文件大小：～180千字节)。

技术领域

本申请通常涉及基因治疗领域，例如使用腺相关病毒(AAV)载体的基因治疗。更具体地，本公开涉及使用减少针对重组AAV的中和抗体的组合物和方法以改进利用重组AAV的治疗的有效性的组合物和方法。

联邦资助

本发明是在国立心肺和血液研究所(NIH/NHLBI)授予的联邦资助R01HL089221以及国立普通医学科学研究所(NIH/NIGMS)授予的联邦资助R01GM127708的政府支持下完成的。联邦政府享有本发明的某些权利。

背景技术

腺相关病毒(AAV)是可用于人类的治疗性基因递送的辅助依赖性细小病毒。自2012年首个基于AAV1的基因治疗获得监管部门批准以来，涉及用于先天性黑朦、血友病和其他疾病的基因治疗的重组AAV载体的临床试验已经取得令人鼓舞的结果。

尽管他们使用了不同的天然AAV分离株，但这些基因治疗临床试验共用相同的排除标准，要求欲要入组的潜在患者具有低或不可检测的抗-AAV中和抗体(NAb)滴度。该资格标准的建立是因为人群中由自然暴露导致的预先存在的抗-AAV Nabs的高流行度，例如滴度1:2的抗-AAV Nabs阳性的患有心力衰竭的人类受试者中总体流行率为～60％。此外，针对AAV血清型2具有高Nab滴度的大多数患者也具有可测量的针对AAV1的滴度，表明血清型之间存在交叉反应性。Nabs可通过调理素作用大幅度降低AAV载体的基因转染效率，其然后加速清除、改变生物分布、阻断细胞表面受体结合和/或对有效转导所必需的附着后步骤产生不利影响。

开发克服预先存在的抗-AAV Nabs的策略所做的尝试集中于AAV衣壳工程和诱饵、瞬时药理学免疫调节和血浆分离术。这些方法已证实通过在临床前动物模型或人类中回避或减少预先存在的Nabs来增强AAV基因转染的潜力是有限的。

因此，本领域需要用于减少、消除或灭活预先存在的抗-AAV Nabs以及产生针对施用于受试者后的AAV载体的抗体的产生的组合物和方法以改善使用AAV载体的基因递送的有效性。

发明内容

本文提供了用于在有需要的受试者中减少针对重组腺相关病毒(AAV)载体的一种或多种中和抗体的量的组合物和方法。本文所述组合物和方法可改善基因递送的有效性，例如通过增加受试者体内AAV的循环时间和/或感染力。本文所述组合物和方法还可允许对受试者重新给药治疗性AAV，其中所述受试者先前已被施用治疗性AAV。在一些实施方案中，施用野生型或突变形式的抗体降解酶(例如IdeZ)或其片段以减少需要的受试者体内的Nabs。

在一些实施方案中，本公开提供了一种减少需要的受试者体内针对重组腺相关病毒(AAV)载体的中和抗体的量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的促进中和抗体降解的组合物。

还提供了一种使需要的受试者准备使用重组腺相关病毒(AAV)载体的治疗的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物(a)促进针对AAV载体的中和抗体的降解，和/或(b)减少中和抗体与Fc受体的结合。