[发明专利]组蛋白乙酰基转移酶调节剂及其组合物和用途

说明书

调节组蛋白酰基转移酶(HAT)的化合物和包含化合物的组合物。本发明进一步提供了通过给受试者施用调节HAT的化合物来治疗神经变性障碍、与积累的淀粉样蛋白‑β肽沉着物、Tau蛋白水平和/或α‑突触核蛋白的积累有关的病症、以及癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年2月8日提交的标题为“组蛋白乙酰基转移酶(HAT)调节剂及其用途(Histone Acetyltransferase(HAT)Regulators and Uses Thereof)”的美国临时专利申请号62/803,195的权益，其通过引用并入本文。

背景

已知组蛋白、转录因子和其它调节蛋白的乙酰化状态的调节影响它们在神经元细胞、癌症细胞和炎症细胞内的活性。蛋白的乙酰化状态由两个主要组的酶(组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT))的活性控制。HDAC除去乙酰基基团，而HAT将乙酰基基团转移至目标蛋白。

认知性神经变性障碍的特征在于突触功能障碍、认知异常和/或遍布于CNS的包涵体的存在，所述包涵体含有例如、但不限于以不同百分比存在和与特定疾病相关的天然β-淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化的Tau、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐素、切割的TARDBP(TDB-43)、淀粉样蛋白-β(Aβ)的寡聚体、tau和α-突触核蛋白。

阿尔茨海默氏病(AD)是不可逆的神经变性疾病，其特征在于记忆丧失、突触功能障碍和淀粉样蛋白β-肽(Aβ)的积累。AD的发病机制被认为是由脑中淀粉样蛋白-β(Aβ)的高水平及其聚集造成。已经发现Aβ通过减少对记忆形成重要的特定组蛋白赖氨酸的乙酰化来损害记忆。组蛋白是与DNA分子紧密缔合并在基因转录中起重要作用的蛋白。

目前可得到的AD疗法是姑息性的并且不治愈疾病。胆碱酯酶抑制剂诸如(加兰他敏)、(利凡斯的明)、(多奈哌齐)和(他克林)已开处方用于阿尔茨海默氏病的早期阶段，并且可以暂时延缓或防止与AD有关的症状的进展。然而，随着AD进展，脑失去较少的乙酰胆碱，从而使胆碱酯酶抑制剂作为AD的治疗无效。(美金刚)即一种N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂也被开处方用于治疗中度至重度阿尔茨海默氏病；但仅实现临时益处。

经典地，已知乙酰化状态的调节影响染色质的凝缩。在癌症中，组蛋白被脱乙酰化，从而保持凝缩的染色质结构和转录沉默状态。该转录失活由HDAC介导，所述HDAC从组蛋白尾部除去乙酰基基团，保持凝缩的染色质的结构。HDAC的抑制剂有助于保持具有转录活性的染色质，在理论上允许肿瘤抑制基因的表达。已经逐步形成的一个观察是，组蛋白不是乙酰化的唯一靶标。现在接受的是，细胞内蛋白诸如肿瘤抑制基因(p53)和癌基因(Bcl6)的翻译后乙酰化在影响它们的活性中起关键作用。已经确定的是，存在可通过乙酰化而修饰的蛋白和酶的网络，现在被统称为乙酰化组(acetylome)。

组蛋白乙酰基转移酶(HAT)参与组蛋白乙酰化(导致基因活化)、染色体去凝缩、DNA修复和非组蛋白底物修饰。染色质的翻译后乙酰化状态由两类酶HAT和HDAC的竞争活性控制。已经广泛研究了抑制HDAC以抵抗神经变性障碍的潜力(Curr Drug Targets CNSNeurol Disord,2005.4(1):第41-50页；特此通过引用整体并入)。然而，已经在较低程度上研究HAT。已报道了HAT活化剂，但是许多既不是可溶性的也不是膜透性的，这使得它们成为治疗剂的差候选物。CTPB和CTB是不溶性且膜不可渗透的HAT活化剂(J Phys Chem B,2007.111(17):第4527-34页；J Biol Chem,2003.278(21):第19134-40页；每篇特此通过引用整体并入)。Nemorosone是另一种HAT活化剂(Chembiochem.11(6):第818-27页；特此通过引用整体并入)。然而，这些化合物具有用于CNS疾病的不利的物理化学特性。