[发明专利]雷帕替奈的盐和晶型

说明书

本申请涉及雷帕替奈化合物的盐、其药物组合物以及盐形式用于治疗认知和神经疾病和病症中的用途：

技术领域

本申请涉及雷帕替奈(rapastinel)、其盐形式及其在治疗神经和认知疾病和病症中的用途。

背景技术

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一种突触后促离子型受体，它尤其对兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸以及合成化合物NMDA有反应。NMDA受体(NMDAR)似乎控制二价离子和一价离子通过受体相关通道流入突触后神经细胞，并引起了特别的兴趣，因为它似乎与广谱的中枢神经系统疾病有关。例如，NMDAR与包括与中风相关的脑细胞死亡、惊厥性病症以及学习和记忆的神经退行性疾病有关。NMDAR在调节中枢神经系统的正常突触传递、突触可塑性和兴奋性毒性方面也发挥着核心作用。NMDAR进一步参与长时程增强(LTP)，这是学习和记忆基础的神经元连接的持续强化。NMDAR与从低血糖和心脏骤停到癫痫的其他病症有关。此外，有初步报告表明NMDA受体参与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病的慢性神经退行性疾病。NMDA受体的激活已被证明是中风后惊厥的原因，并且在某些癫痫模型中，NMDA受体的激活已被证明是癫痫发作所必需的。此外，NMDA受体的某些特性表明它们可能参与作为意识本身基础的大脑中的信息处理。此外，NMDA受体也与某些类型的空间学习有关。

鉴于NMDAR与各种病症和疾病的关联，已开发出用于治疗用途的NMDA调节小分子激动剂和拮抗剂化合物。NMDA受体化合物可通过别构部位对NMDA受体发挥双重(激动剂/拮抗剂)作用。这些化合物通常被称为“部分激动剂”。在主要位点配体存在的情况下，部分激动剂将置换一些配体，从而减少通过受体的Ca⁺⁺流量。在主要位点配体不存在或存在降低水平的主要位点配体的情况下，部分激动剂的作用是增加通过受体通道的Ca⁺⁺流量。

最近，已经报道了具有以下结构的NMDAR的部分激动剂(雷帕替奈或GLYX-13)：

PCT/US2017/015851描述了一种合成肽化合物(包括雷帕替奈)的方法。新的盐和晶型以及制备它们的方法可具有实用和工业优势。

发明内容

本公开涉及如本文所述的式I的化合物(雷帕替奈或GLYX-13)的盐、如本文所述的其药物组合物及其如本文所述的用途。

一方面，本文提供了雷帕替奈的酒石酸盐、琥珀酸盐和盐酸盐。还提供了制备和使用这些盐的方法。还提供了通过本文所述的方法获得的雷帕替奈的盐(例如，通过所述的制备方法获得的)。提供了包含一种或多种雷帕替奈的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。提供了包含一种或多种雷帕替奈的盐的制造制品和单位剂型。还提供了包含一种或多种雷帕替奈的盐和使用说明(例如，用于中枢神经系统病症的说明)的试剂盒。

附图说明

图1：酒石酸盐雷帕替奈多晶型的X射线衍射图。

图2：雷帕替奈酒石酸盐多晶型物的热重分析。

图3：雷帕替奈酒石酸盐多晶型物的差示扫描量热法(DSC)曲线。

图4：琥珀酸盐雷帕替奈多晶型的X射线衍射图。

图5：雷帕替奈琥珀酸盐多晶型物的热重分析。

图6：雷帕替奈琥珀酸盐多晶型物的差示扫描量热法(DSC)曲线。

图7：盐酸盐雷帕替奈多晶型的X射线衍射图。

图8：雷帕替奈盐酸盐多晶型物的热重分析。

图9：雷帕替奈盐酸盐多晶型物的差示扫描量热法(DSC)曲线。

具体实施方式

在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物(雷帕替奈)的酒石酸盐。在一些实施方案中，本公开提供了雷帕替奈的盐酸盐。在一些实施方案中，本公开提供了雷帕替奈的琥珀酸盐。

一方面，本文提供了式I的化合物的酒石酸盐：