[发明专利]吡咯并嘧啶衍生物以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗蛋白激酶相关的疾病的药物组合物

说明书

本发明涉及吡咯并嘧啶衍生物，以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗蛋白激酶相关疾病的药物组合物。所述吡咯并嘧啶衍生物对包括LRRK2在内的多种蛋白激酶具有优异的抑制活性，并且对三阴性乳腺癌细胞的增殖有很好的抑制作用。因此，包含吡咯并嘧啶衍生物作为活性成分的所述药物组合物可用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病，尤其是癌症、退行性脑病和炎性疾病，并且特别地，可用于治疗三阴性乳腺癌。

技术领域

本发明涉及一种吡咯并嘧啶衍生物和一种包含其作为活性成分的用于预防或治疗蛋白激酶相关的疾病的药物组合物。

背景技术

蛋白激酶是一种酶，它催化将三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸基团转移到蛋白质的特定残基(酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸)上的反应，并且参与根据细胞外介质和环境变化调节细胞活化、生长和分化的信号。

不适当的高蛋白激酶活性直接或间接参与由异常细胞功能引起的各种疾病。例如，突变、过度表达或参与不适当的酶活性的激酶的适当调节机制的失效，或参与细胞因子或激酶的上游或下游信号转导的因子的过量产生或缺乏都可能导致疾病。因此，选择性抑制激酶活性可能是开发治疗疾病的新药的有益靶点。

脑癌是发生在脑组织和大脑脑膜的原发性脑癌和从颅骨或身体其他部位的癌症转移的继发性脑癌的总称。这种脑癌在很多方面都区别于其他器官中发生的其他癌症。首先，在肺癌、胃癌、乳腺癌等处发生的癌症仅限于每个器官的一种或两种类型的癌症，并且通常具有相同或相似的性质。然而，许多不同类型的癌症可以在大脑中发展。例如，多形性胶质母细胞瘤、恶性胶质瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、转移瘤等可在脑中发展。

帕金森病是神经元慢性进行性退化的结果，但帕金森病的病因尚未完全确定。尽管主要原因尚不清楚，但帕金森病的特征是黑质(SN)中多巴胺能神经元的退化。黑质是下脑或脑干的一部分，有助于调节无意识运动。众所周知，由于这些神经元的丧失导致大脑中的多巴胺缺乏会引起可观察到的症状。在临床方面，帕金森病的主要症状表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳。不仅是MAO-B抑制剂司来吉兰和COMT抑制剂恩他卡朋，还有左旋多巴、多巴胺激动剂(例如，罗替戈汀、普拉克索、溴隐亭、罗匹尼罗、卡麦角林、培高利特、阿扑吗啡和麦角乙脲)、抗胆碱能药物、NMDA拮抗剂和β-受体阻滞剂用作缓解运动相关症状的药物。这些药物大多参与多巴胺和/或胆碱信号转导，通过这些药物影响帕金森病的典型运动功能障碍症状。

LRRK2(富亮氨酸重复激酶-2)是属于富亮氨酸重复激酶家族的蛋白质，其序列为2,527个氨基酸，具有很高的种间相似性。其特征在于，它在一种蛋白质中同时包含GTP酶活性和丝氨酸-苏氨酸激酶活性。在包括大脑在内的各种器官和组织中观察到表达的LRRK2，并且已知在细胞水平上存在于细胞质或细胞膜和线粒体外膜中。近年来，对LRRK2的确切体内功能的研究一直在积极进行。LRRK2具有5个功能重要的结构域，预计这些结构域参与通过自磷酸化进行的自我调节以及通过蛋白质相互作用和酶促作用进行的细胞功能调节。尤其是，已知分子伴侣机制、细胞骨架排列、蛋白质翻译机制、突触小泡内吞作用、丝裂原活化蛋白激酶信号级联反应和泛素/自噬蛋白降解途径受LRRK2调节。

帕金森病在大多数情况下是散发性的，但5-10％的患者有该病的家族史。从使用这些患者样本的研究中，已经鉴定了PARK 1-16基因的位点，其中一些位点已被证实具有导致帕金森病的突变。已知通过突变引起帕金森病的帕金森病致病基因有帕金蛋白、PINK1、DJ-1、α-突触核蛋白、富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)等。其中，LRRK2基因作为α-突触核蛋白等同源染色体的显性基因于2004年首次被报道。与帕金森病的致病基因不同，由LRRK2突变引起的帕金森病患者的症状与散发性帕金森病患者的症状非常相似。LRRK2突变不仅存在于有家族史的帕金森病患者中，而且存在于1-2％的散发性帕金森病患者中。因此，通过该基因的突变来确定帕金森病的发病机制，对于了解帕金森病的发病机制和开发治疗药物将非常有帮助。