[发明专利]含有异噻唑烷1,1-二氧化物和1,4-丁烷磺内酯的雷帕霉素衍生物及其用途

说明书

本文描述了作为mTORC1的抑制剂的具有式(I)的化合物，包括此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物的方法。

优先权要求

本申请要求2019年3月26日提交的U.S.S.N.62/824,190的优先权，该申请的内容通过援引以其全部内容并入本文。

技术领域

本披露涉及作为mTORC1抑制剂的C16-雷帕霉素衍生物。

背景技术

在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶点(mTOR)激酶以两种不同的多蛋白复合物(称为mTORC1复合物和mTORC2复合物)存在，这两种复合物均可感知营养物和能量的可用性，并整合来自生长因子和应激信号的输入。mTORC1整合来自生长因子和营养物的信号，并调控细胞生长和代谢(Laplante M.等人,Cell.[细胞],(2012)149(2):274-93)。mTORC1是蛋白质翻译和自体吞噬的关键调节剂。mTORC1对变构mTOR抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapamycin analog)(所谓的“雷帕霉素类似物(rapalog)”)敏感。雷帕霉素和先前生产的雷帕霉素类似物的作用方式涉及与FK506结合蛋白(例如FKBP12、FKBP12.6、FKBP13、FKBP25、FKBP51或FKBP52)(这些FKBP在本文中被称为“FKBP”或“FKBPs”)形成细胞内复合物，然后使FKBP-雷帕霉素类似物复合物与mTOR的FRB(FK506-雷帕霉素结合)结构域结合。A.M.等人,Mol Cell Biol.[分子细胞生物学](2013)33(7):1357-1367。FKBP-雷帕霉素类似物复合物与mTORC1的这种相互作用导致mTORC1的变构抑制。雷帕霉素和雷帕霉素类似物(如RAD001(依维莫司；))通过抑制与良性和恶性增殖性障碍相关的mTORC1的活性获得了临床相关性。Royce M.E.等人,Breast Cancer[乳腺癌](Auckl).(2015)9:73-79；Pleniceanu O.等人,Kidney Int Rep.[国际肾脏报告](2018)3(1):155-159，和许多其他适应证。

雷帕霉素是一种已知的由吸水链霉菌(Streptomyces hygoscopius)产生的大环内酯类抗生素，参见例如McAlpine,J.B.等人,J.Antibiotics[抗生素杂志],(1991)44:688；Schreiber,S.L.等人,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会会志],(1991)113:7433；美国专利号No.3,929,992。本文件中使用的雷帕霉素及其衍生物的下列编号规定如下所示：

雷帕霉素是有效的免疫抑制剂，也已显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。它已显示可用于预防或治疗系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤障碍如银屑病、血管损伤后平滑肌细胞增殖和内膜增厚、成人T细胞白血病/淋巴瘤、恶性癌、心脏炎性疾病、贫血和神经突增生。然而，它作为药物的实用性受到其极低且可变的生物利用度的限制。此外，雷帕霉素的配制具挑战性，因此难以获得稳定的盖仑(galenic)组合物。