[发明专利]固体形式的BRD4抑制剂化合物及其制备方法与应用

说明书

一种作为BRD4抑制剂的式(1)所示化合物的固体形式、晶型及其制备方法，以及其在制备治疗BRD4相关疾病药物中的应用。(I)

技术领域

本发明涉及一种作为小分子BRD4抑制剂的式(I)所示化合物的固体形式、晶型及其制备方法，并涉及其在制备治疗BRD4相关病症的药物中的应用。

背景技术

组蛋白乙酰化可以调控基因转录及染色体结构，在表观遗传中起到重要作用，BET(bromodomain and extra-terminal domain)蛋白作为组蛋白乙酰化识别基因的“reader”，能特异性与乙酰化修饰的赖氨酸结合，并招募其它转录因子，通过参与蛋白与蛋白相互作用形成介体复合物、磷酸化RNA聚合酶，进而激活基因转录调控c-Myc等下游基因。癌细胞增殖高度依赖于特定的基因(如c-Myc)，特定基因表达的增强对癌细胞的增殖起到重要的作用。研究表明，肿瘤细胞对于特定基因的过度依赖性，使得它们对BET抑制剂非常敏感。BET抑制剂的存在，阻碍了BET蛋白与组蛋白乙酰化的赖氨酸结合，从而阻断了转录因子对Myc的表达抑制了肿瘤的生长。

BET蛋白家族包含4个成员：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每个成员都包括两段N-末端串联(BD1和BD2)，一段额外的末端基团(ET)，几组保守的区域(A，B，SEED区域)和一个C-末端区域(CTM)。其中研究最多最广的是BRD4，目前研究发现许多血液肿瘤包括淋巴瘤(例如急性骨髓淋巴瘤等)、白血病(例如急性成淋巴细胞性白血病等)、骨髓瘤(例如多种骨髓瘤等)及神经细胞瘤、胶质瘤、乳腺癌(例如三阴乳腺癌等)、胃肠肿瘤(例如结直肠癌等)及前列腺癌等实体瘤的发生都与BRD4的过度表达有关，但目前还没有以BRD4为靶点的药物上市。

发明内容

一方面，本发明提供了固体形式的式(I)所示化合物，

本发明的一些方案中，上述固体形式为结晶形式。

本发明的一些方案中，上述结晶形式为式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.03±0.2°，11.28±0.2°，14.00±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.03±0.2°，11.28±0.2°，20.07±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.03±0.2°，19.48±0.2°，20.07±0.2°，26.05±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.03±0.2°，11.28±0.2°，17.31±0.2°，19.48±0.2°，20.07±0.2°，26.05±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.03±0.2°，11.28±0.2°，14.00±0.2°，15.11±0.2°，17.31±0.2°，19.48±0.2°，20.07±0.2°，22.86±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.03±0.2°，11.28±0.2°，14.00±0.2°，15.11±0.2°，17.31±0.2°，19.48±0.2°，20.07±0.2°，26.05±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.03±0.2°，11.28±0.2°，12.39±0.2°，14.00±0.2°，15.11±0.2°，17.31±0.2°，19.48±0.2°，20.07±0.2°，22.86±0.2°，26.05±0.2°。