[发明专利]适合于IL23拮抗剂疗法的患者群体

说明书

本公开提供了用于通过测量白细胞介素‑22结合蛋白的血清水平和/或干扰素‑γ的血清水平而选择患有适合于用抗白细胞介素‑23疗法治疗的炎症性病症(比如炎症性肠病)的患者亚群或受试者的方法。另外，所述方法可用于鉴定患有适合于用抗IL‑23疗法和/或抗IFN‑γ疗法治疗的炎症性障碍(比如银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎)的患者亚群。

相关申请的交叉参考

本申请要求2019年3月26日提交的美国临时专利申请号62/824,245的优先权，其特此通过参考以其全部结合。

领域

本公开总体上涉及选择适合于治疗炎症性病症并且更具体地适合于治疗炎症性肠病的患者亚群的领域。

背景

白细胞介素-22 (IL-22)为一种IL-10细胞因子家族成员，其在克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)两者中均强烈表达。与这些观察结果一致，已显示IL-22具有促炎特性，但也已显示这种细胞因子在肝脏和肺部中会发挥器官保护作用。Sonnenberg等人, J. Exp.Med. 207:1293-1305 (2010); Cobleigh等人, Am. J. Pathol. 182:21-28 (2013)。IL-22由各种环境和内源性信号(比如IL-23)诱导。几项全基因组关联研究将IL23R鉴定为易感基因，这与IL-23通路在炎症性肠病(IBD)中具有作用是一致的。IL-22在IBD患者的肠中上调。IL-22通常能够促进肠中的粘膜愈合；然而，当不受控制时，其可导致肠发病。因此，密切控制IL-22活性是必要的。IL-22结合蛋白(IL-22BP)通过特异性地结合IL-22并防止其结合膜结合的IL-22受体1 (IL-22R1)来发挥这种控制作用。IL-22与IL-22BP的结合亲和力为前者与膜结合的IL-22R1的20-1000倍。IL-22和IL-22BP在小鼠模型中于肠中有组织损伤时表现出反向表达模式：IL-22BP在稳态和组织修复期间于结肠中表达最高，而IL-22在组织损伤的高峰期表达最高。因此，仔细调控IL-22和IL-22BP可控制肠内的稳态，但IL-22BP在人类IBD中的作用尚不确定。

干扰素-γ (IFN-γ)已被确定为一种经典的促进炎症反应的Th1细胞因子，但其在各种炎症性病症中的作用尚不清楚。此外，已知IFN-γ在先天性和适应性免疫反应两者中均发挥作用；其还在防御微生物感染(包括病毒及一些细菌和原生动物感染)中发挥作用。IFN-γ会受到炎症反应的关键介质IL-23刺激，并且IFN-γ已被确定为炎症性肠病的致病因素(Ito等人, Clin. and Exper. Immunol. 146:330-338 (2006))。与这些观察结果一致，Strober等人报道指出，IFN-γ和IL-17/IL-22为参与炎症性肠病(IBD)的重要细胞因子。另外，芳妥珠单抗(Fontolizumab)为一种抗IFN-γ抗体，显示可降低克罗恩病的严重程度。Ghosh等人, Gut 55:1071-1073 (2006)。Harbour等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA112:7061-7066 (2015)在分析Th17 T细胞并显示Th17细胞的一个子集分化成Th1细胞(IFN-γ对于该Th1细胞为一种定义标记物)时似乎证实了IFN-γ的这种促炎性观点。然而，Harbour等人还公开了结肠炎的诱导需要Sta4和T-bet而非IFN-γ的表达。鉴于有报道称IFN-γ在结肠炎早期具有抗炎特性，Harbour等人的这后一个发现并不令人惊讶。Sheikh等人, J. Immunol. 184:4069-4073 (2010)。因此，积累有关IFN-γ在炎症反应中的作用的信息确立了细胞因子具有显著作用，但该作用的确切性质尚未完全阐明。