[发明专利]一种芳香族化合物的固体形式及其制备方法

说明书

本申请涉及式(I)的化合物的固体形式，制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物，以及所述固体形式用于制备治疗或预防诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关疾病的药物中的用途，

本申请是以CN申请号为201910448548.5，申请日为2019年5月24日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。

技术领域

本申请涉及(E)-2-(4-(3-(2-甲氧基喹啉-3-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(在下文中称作“式(I)的化合物”)的晶体或无定形形式和制备方法、包含其的药物组合物以及其在制备用于预防或治疗诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等疾病或病症的药物中的用途。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化，其中NASH是NAFLD进展的重要中间阶段。随着胰岛素抵抗及其相关的多元代谢综合征的高发，NAFLD/NASH的患病率逐渐升高。当前NASH已成为仅次于慢性病毒性肝炎、酒精性肝病的重要肝硬化前期病变之一，并为健康体检人群血清转氨酶异常的常见病因，NASH的有效防治可望阻止慢性肝病进展，减少肝硬化和肝病相关残疾和死亡的发生。非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，治疗非酒精性脂肪肝相关疾病的药物开发具有重要的临床意义。因而迫切需要有效且安全的治疗非酒精性脂肪肝相关疾病的药物。

在申请人提交的第PCT/CN2018/115615号国际专利申请中，披露了结构新颖的苯氧基乙酸类化合物，该类化合物作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂具有良好的体内外药代和药效性质，具有预防或治疗诸如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等疾病或病症的潜力。因此，进一步研发该类化合物并获得其适用于制备药物制剂的晶体或无定形形式，在医药领域有迫切需求。

发明概述

本申请的一个方面提供如下所示的式(I)化合物(E)-2-(4-(3-(2-甲氧基喹啉-3-基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态。

本申请的另一方面提供制备式(I)的化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态的方法，其包括使任意固体形式的式(I)的化合物与无机酸或有机酸反应，析出固体，随后将析出的固体分离并干燥。所述析出固体的方法包括但不限于气固渗透法、反溶剂结晶法、室温悬浮搅拌法、高温悬浮搅拌法、气液渗透法、室温缓慢挥发法、缓慢降温法等。

本申请的另一方面提供药物组合物，其包含上述式(I)化合物的晶体，特别是式(I)的化合物的晶体A、B、C、D、E、无定形形态或其任意组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。

本申请的另一方面提供用于治疗个体的与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的上述式(I)化合物的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态，或其任意组合。

本申请的另一方面提供上述式(I)的化合物的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态或其任意组合，其用于治疗个体的与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关的疾病或病症。

本申请的另一方面提供上述式(I)的化合物的晶体，特别是式(I)化合物的晶体A、B、C、D、E以及无定形形态或其任意组合在制备用于治疗个体的与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)相关的疾病或病症中的用途。

本申请的式(I)的化合物的晶体具有一种或多种以下有利性质：