[发明专利]通过靶向新Tau物种治疗Tau蛋白病的方法

说明书

本发明涉及使用特异性结合新Tau物种，尤其是从第11位甲硫氨酸残基开始的Tau物种的抗体治疗tau蛋白病的方法，所述甲硫氨酸被N‑α乙酰化(AcMet11‑Tau)。本发明还涉及特异性结合该新tau物种的抗体。发明人发现AcMet11‑Tau是参与Tau病理发展的病理性Tau物种。发明人通过显示AcMet11‑Tau物种的脑表达增强Thy‑Tau转基因小鼠中Tau病理的发展，并且至少通过加速Tau病理参与了病理过程，证实了AcMet11‑Tau物种与Tau病理之间的因果关系。发明人还使用基于特定单克隆抗体(2H2D11)的被动免疫方法，以证实Tau病理的Thy‑Tau22转基因模型中该Tau物种的减少/中和导致对Tau病理和相关记忆缺陷的保护作用。此外，发明人亚克隆了2C12杂交瘤并选择了2C1C8，其是另一种针对N‑α‑乙酰基‑Met11‑Tau(AcMett11‑Tau)的抗体。他们证实2C1C8抗体还显示出对Tau蛋白的N‑α末端乙酰化甲硫氨酸11的特异性，并标记了在Thy‑Tau22转基因小鼠海马体中显示神经原纤维变性的神经元。

技术领域

本发明涉及使用特异性结合新Tau物种，尤其是从第11位甲硫氨酸残基开始的Tau物种的抗体治疗tau蛋白病的方法，所述甲硫氨酸被N-α乙酰化(AcMet11-Tau)。本发明进一步涉及特异性单克隆抗体2H2D11及其衍生物。这些特异性抗体可用于治疗Tau蛋白病，例如阿尔茨海默病。

背景技术

Tau蛋白属于微管相关蛋白家族并且主要存在于神经元中，其中它们主要参与微管稳定性和动力学以及轴突运输的调节。成人脑中存在六种Tau异构体，具有不同的N端，并且在其C端部分包含4个微管结合域(4R同种型)或3个微管结合域(3R同种型)。通过外显子2、3和10的选择性剪接，Tau蛋白衍生自单个基因(Caillet-Boudin et al.,2015)。在称为Tau蛋白病的一大类神经退行性疾病中，Tau蛋白聚集成细丝。阿尔茨海默病(AD)是最常见的Tau蛋白病和痴呆症形式。其神经病理学标志之一是由携带异常翻译后修饰的聚集的Tau蛋白组成的神经原纤维变性(NFD)。皮质脑区NFD的进展与AD的认知障碍密切相关(Braakand Braak,1995；Duyckaerts et al,1998；Delacourte et al.,1999)，因此表明Tau是AD病理和有价值的治疗靶点的核心参与者(Novak et al.,2018)。免疫疗法目前是考虑治疗AD的创新且有前途的治疗方法(Wisniewski et al.,2014)。Tau蛋白病啮齿动物模型中的被动免疫疗法表明，通过全身途径注射的单克隆抗体可以穿过血脑屏障并结合Tau靶向蛋白(Pedersen et al.,2015；Ittner et al.,2015)。基于Tau的免疫疗法在小鼠模型中的有益作用的机制仍有待确定。治疗性抗体可以阻止Tau接种，从而避免病理性寡聚体和聚集的Tau物种的形成，或阻止细胞间Tau扩散，或通过内体/溶酶体途径促进Tau降解(Sigurdssonet al.,2016)。但是，Tau免疫疗法的挑战依赖于在不影响正常Tau蛋白的情况下鉴别待靶向的Tau物种，从而避免有害的副作用。

最后，存在开发用于tau疾病的新免疫疗法的持续需要。