[发明专利]用于治疗囊性纤维化的组合物和方法

权利要求书

1.一种用于治疗有相应需要的受试者的囊性纤维化(CF)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种合成反义寡核苷酸(ASO)，其中所述ASO诱导囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)前体mRNA的外显子23或外显子24的跳读，从而治疗所述受试者的CF，并且其中所述ASO靶向位于所述CFTR前体mRNA的外显子23或外显子24中的至少一个CF赋予突变。

2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种或更多种CFTR调节剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述CFTR调节剂增加CFTR门打开的持续时间、通过所述CFTR门的氯化物流量、CFTR蛋白的正确折叠、锚定至细胞膜的CFTR的数量或其任何组合。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述调节剂选自由以下组成的组：增效剂、校正剂、翻译通读剂和扩增剂。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述调节剂是伊伐卡托、鲁马卡托、替扎卡托、VX-659、VX-445、VX-152、VX-440或其任何组合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述ASO包含选自由以下组成的组的主链：磷酸-核糖主链、磷酸-脱氧核糖主链、硫代磷酸酯-脱氧核糖主链、2’-O-甲基-硫代磷酸酯主链、磷酸二酰胺吗啉代主链、肽核酸主链、2-甲氧基乙基硫代磷酸酯主链、交替锁核酸主链、硫代磷酸酯主链、N3’-P5’氨基磷酸酯、2’-脱氧-2’-氟代-β-d-阿拉伯核酸、环己烯核酸主链核酸、三环-DNA(tcDNA)核酸主链及其组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述ASO包含14个至25个碱基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述ASO包含17个至22个碱基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述ASO与以下各项具有至少75％的互补性：

a.由以下组成的序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:15或二者；或者

b.由以下组成的序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:31或二者。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述ASO与由以下组成的序列具有至少75％的互补性：SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:17。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述ASO与以下各项具有至少80％的互补性：

a.以下的任一项：所述SEQ ID NO:1、所述SEQ ID NO:15和所述SEQ ID NO:2；或者

b.以下的任一项：所述SEQ ID NO:16、所述SEQ ID NO:31和所述SEQ ID NO:17。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ASO与由以下组成的序列具有至少80％的互补性：SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:18。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中与选自由以下组成的组的序列相比，所述ASO包含至多3个错配碱基：SEQ ID No.:1-3、SEQ ID No.:15-18和SEQ ID No.:31。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述3个错配碱基中的至多一个错配碱基位于距离所述ASO的5’引发末端不多于3个碱基处。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述3个错配碱基中的至多一个错配碱基位于距离所述ASO的3’引发末端不多于3个碱基处。