[发明专利]改善药物物质溶解的方法及其产品

说明书

公开了用于通过将活性药物成分(API)与选择的赋形剂、尤其是溶解度增强赋形剂共磨碎来改善所述API的溶解度的方法以及通过所述方法制备的产品。还公开了含有API与溶解度增强赋形剂的共磨碎混合物的药物组合物以及所述药物组合物用于治疗疾病或障碍的用途。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2019年4月8日提交的美国临时申请序列号62/830,740的优先权，将其公开文本通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本发明涉及改善活性药物成分(API)和含有此类API的药物组合物的溶解度和生物利用度的方法。

背景技术

制药行业最具挑战性的问题之一是改善难溶性药物的溶解和因此生物利用度。绝大多数新开发的药物以及显著一部分当前的医疗药物被认为是难溶性药物。通过生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)基于药物分子的溶解度和渗透性，一般可以将药物分子分为四类：I类(高渗透性、高溶解度)、II类(高渗透性、低溶解度)、III类(低渗透性、高溶解度)和IV类(低渗透性、低溶解度)。难溶性II类和IV类药物分子构成了大多数新的药物候选物。参见例如，World Health Organization,WHO TechnicalReport Series,2006,第937期,附件8,第392-394页；Amidon GL等人,PharmaceuticsResearch,1995,12:413-420。

足够的溶解度的缺乏对药物分子的生物利用度造成显著限制，从而降低了药物的有效性或阻止了药物分子的医疗效果在安全剂量下完全实现。这些问题给高需求药物带来了严重的问题，诸如针对(仅举几例)抗肿瘤药物、癌症药物、心血管药物、抗病毒药物、抗真菌药物和一些抗微生物药物的那些。差的溶解度不仅影响通过肠内和胃肠道途径施用的药物，而且还影响胃肠外施用的药物。

已经开发或探索了许多策略或策略组合以改善药物溶解。例如，通过微粉化减小药物API(活性药物成分)粒度将改善溶解度，但只是在一定有限的程度上。将药物分子掺入笼状分子(诸如环糊精)内是另一种方法，但这种方法只能限于具有适当尺寸和构象的极少数分子。各种赋形剂(主要是聚合物媒介物)、表面活性剂(聚合物或小分子)和脂质也已被用作载体以增强API药物分子的溶解度。

API药物的纳米化是目前广泛研究的方法。传统上，亚微米或纳米药物颗粒可以通过广泛、详尽且耗时的碾磨和研磨技术生产，包括高压均化。目前，更多采用的纳米化方法是用适当的溶剂将API溶解成溶液，并且然后将药物分子沉淀或乳化成纳米颗粒，同时通过稳定赋形剂的存在进行稳定。这样，产生了纳米颗粒药物分散体。最常见地，然后将纳米分散体喷雾干燥或冷冻干燥成固体，用于下游剂型。这种技术具有一些缺点，诸如制备成本高、存在残留溶剂以及用于溶解API分子和赋形剂的溶剂的选择有限。

另一种广泛研究的方法是热熔挤出(HME)，其可以用于直接生产固体分散体。在这种情况下，API药物和适当的赋形剂在热熔挤出机内通过外部供应的热量热熔，其然后在冷却后形成玻璃固溶体(固体分散体)或有时形成共晶混合物，然后将其碾磨成固体微粒用于下游剂型制备。在这种情况下，API药物通常转化为无定形状态以改善溶解度。这种方法存在少量缺点。首先，其不能应用于热敏性药物，这将引起药物降解，尤其是对于高熔点药物和热敏性生物药物。其次，它将对热熔挤出机机械提出严格的设备和操作要求，这对于某些高熔点药物可能不实用。第三，无定形固体药物(诸如通过共熔聚合物赋形剂稳定在玻璃态)是热力学不稳定的体系，尽管在有限的持续时间内具有高的溶解度增强，这将容易地重结晶并且引起溶解度和稳定性随时间降低的问题。例如，这典型地显示出独特的溶解特征曲线，即所谓的“弹簧和降落伞(Spring and Parachute)”效应。

因此，需要新的方法来改善药物物质的溶解度和生物利用度，同时在分子水平上保留其生物活性和其他所希望的特性。

发明内容