[发明专利]生物活性肽的口服制剂及其用途

说明书

提供了包括生物活性肽比如爱帕琳肽的口服制剂，其中所述肽被封装在颗粒中，所述颗粒包括磷脂例如1,2‑二硬脂酰‑sn‑甘油‑3‑磷酸胆碱(DSPC)和2‑二棕榈酰基‑sn‑甘油‑3‑磷酸胆碱(DPPC)以及泊洛沙姆。所述纳米颗粒被包埋在包含多糖例如果胶的碳水化合物基质以及交联剂例如氯化钙中。该纳米颗粒制剂可以进一步包括聚乙二醇(PEG)和/或胆固醇。还提供了制备所述制剂的方法、包括其的口服剂型、和使用所述制剂治疗或预防疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年2月5日提交的美国临时专利申请号62/801,250的优先权权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

ASCII文本文件的序列表的提交

以下ASCII文本文件提交的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：185632000440SEQLIST.TXT，记录日期：2020年2月4日，大小：3KB)。

技术领域

本公开内容涉及包括生物活性肽的口服制剂。还提供了口服剂型、其制备方法和使用方法。

背景技术

治疗性多肽例如肽和蛋白质的口服递送是非常具有挑战性的。除了施加在口服施用的组合物上的机械力之外，多肽和/或脂质体在经受胃的高酸性环境和胃肠(GI)道中的蛋白酶时降解。即使多肽被递送到能够吸收多肽的胃肠道部分，多肽(通常同时包含亲水性和疏水性方面)也难以穿过粘液凝胶层和肠上皮。参见，例如，P.Shields，Drug DiscoverWorld，2017年秋。口服递送治疗性多肽的结果要么极低，要么没有生物利用度。例如，(口服索美鲁肽片剂)的FDA标签报告生物利用度约为0.4％至1％(参考ID：4494169；2019年9月修订)。由于这些挑战，治疗性肽的口服递送通常不被视为可行的施用途径。不幸的是，其他治疗性多肽施用方案，比如注射，具有差的患者依从性。因此，本领域需要生物活性肽的口服制剂，其允许所述生物活性肽的生物利用度增加。

本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，均通过引用以其整体并入。

发明内容

在一个方面中，本文提供了一种生物活性肽的口服制剂，其包括多个颗粒，其中每个颗粒包括包含多糖的碳水化合物基质、交联剂和包埋在碳水化合物基质中的多个基于脂质的纳米颗粒，并且其中基于脂质的纳米颗粒包括生物活性肽、泊洛沙姆、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)。

在一些实施方式中，生物活性肽包括具有净疏水特性的至少约15个连续的氨基酸片段。在一些实施方式中，生物活性肽包括在pH 7下具有净正电荷的至少约10个连续的氨基酸片段。在一些实施方式中，生物活性肽从N-端到C-端包括所述具有净疏水特性的氨基酸片段和所述具有净正电荷的氨基酸片段。

在一些实施方式中，基于脂质的纳米颗粒是包括封装液体核心的脂质双层的脂质体。在一些实施方式中，每个脂质体包括多个生物活性肽，其中多个生物活性肽的第一亚组配置为使得生物活性肽的一部分包埋在脂质双层中和生物活性肽的另一部分存在于脂质双层的外表面上或面向液体核心的脂质双层的内表面上，其中包埋在脂质双层中的生物活性肽的部分是所述具有净疏水特性的氨基酸片段，并且其中在脂质双层的外表面上或面向液体核心的脂质双层的内表面上存在的生物活性肽的部分是所述具有净正电荷的氨基酸片段。在一些实施方式中，液体核心包括所述多个生物活性肽的第二亚组。

在一些实施方式中，生物活性肽是爱帕琳肽。在一些实施方式中，爱帕琳肽选自爱帕琳-12、爱帕琳-13、焦谷氨酰爱帕琳-13([Pyrl]-爱帕琳-13])、爱帕琳-17、爱帕琳-19和爱帕琳-36。在一些实施方式中，基于脂质的纳米颗粒中生物活性肽的重量百分比为约15％至约60％。