[发明专利]用PTGER3抑制剂恢复TTField抗性癌细胞中对TTField的敏感性的方法

说明书

提供了方法，所述方法通过向受试者推荐或开PTGER3抑制剂处方并向癌细胞施加交变电场来降低癌细胞的活力、防止受试者的癌细胞发展对TTField的抗性和恢复癌细胞对TTField的敏感性。在一些情况下，可以用一种或多种PTGER3抑制剂(例如，NSAID、cox2抑制剂)恢复癌细胞对TTField的敏感性。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请62/826,078 (2019年3月29日提交)和62/849,535(2019年5月17日提交)的权益，各自通过引用以其整体并入本文。本文引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用以其整体并入本文。

背景技术

肿瘤治疗场(TTField)是有效的抗肿瘤治疗方式，其通过低强度、中频(例如100-500 kHz)、交变的电场的非侵入性施加来递送。TTField对极性微管施加定向力，并干扰有丝分裂纺锤体的正常装配。这样的对微管动力学的干扰导致异常纺锤体形成和随后的有丝分裂停滞或延迟。细胞可能在有丝分裂停滞时死亡或前进至细胞分裂，导致正常或异常非整倍体后代的形成。四倍体细胞的形成可能由于通过滑动的有丝分裂退出而发生，或者可以在不适当的细胞分裂期间发生。异常子细胞可在随后的间期死亡，可经历永久停滞，或可通过另外的有丝分裂增殖，在此它们将经受进一步的TTField攻击。Giladi等人, Sci Rep.2015;5:18046。

在体内环境中，可以使用可穿戴和便携式装置(Optune^®)递送TTField治疗。该递送系统包括电场发生器、4个粘性贴片(非侵入性的、绝缘的换能器阵列)、可再充电的电池和携带箱。将换能器阵列施加到皮肤并连接到装置和电池。该治疗被设计成在整个白天和夜晚佩戴尽可能多的小时。

在临床前设置中，TTField可以使用例如Inovitro^TM TTField实验室工作台系统体外施加。Inovitro^TM包括TTField发生器和基板，其每个板含有8个陶瓷盘。将细胞铺板在放置在每个盘内的盖玻片上。使用两对垂直的换能器阵列来施加TTField，所述换能器阵列由每个盘中的高介电常数陶瓷绝缘。每个盘中TTField的取向每1秒切换90°，因此覆盖细胞分裂的不同取向轴。

尽管有外科手术和攻击性的化学放射疗法，成胶质细胞瘤(GBM)是成人中最常见和最致命的恶性脑癌。肿瘤治疗场(TTField)已被批准与用于新诊断的GBM的辅助替莫唑胺化学疗法组合。加入TTField导致总体存活的显著改进。TTField是低强度交变电场，认为其打扰有丝分裂大分子的装配，导致破坏的染色体分离和细胞死亡。然而，在许多TTField回应者中发展出治疗抗性。

发展了几种人GBM细胞系，其证明与亲代细胞相比对TTField的细胞毒性作用的相对抗性。

发明内容

提供了通过向所述受试者推荐给予前列腺素E受体3 (PTGER3)抑制剂，并向所述受试者的癌细胞施加交变电场来降低受试者中TTField抗性癌细胞的活力的方法。所述交变电场的频率在100-500 kHz之间。

在一些情况下，提供了通过向所述受试者推荐给予PTGER3抑制剂，并向所述受试者的癌细胞施加交变电场来防止受试者的癌细胞发展对交变电场的抗性的方法。所述交变电场的频率在100-500 kHz之间。

在一些情况下，提供了通过向所述受试者推荐给予PTGER3抑制剂来恢复受试者的TTField抗性癌细胞中对TTField的敏感性的方法。在这方面，所述受试者的所述TTField抗性癌细胞中对TTField的敏感性基本上恢复。

在一些情况下，提供了通过为所述受试者开PTGER3抑制剂处方，并向所述癌细胞施加交变电场来防止受试者的癌细胞发展对交变电场的抗性的方法。所述交变电场的频率在100-500 kHz之间。