[发明专利]作为抗癌化合物的核苷酸的三磷酸氨基磷酸酯的盐

说明书

本发明涉及对治疗癌症有用的三磷酸氨基磷酸酯的盐。

本发明提供了对治疗癌症，例如白血病有用的化合物。这些化合物包括三磷酸氨基磷酸酯(triphosphate phosphoramidate)的盐。本发明还提供了所述化合物的配方和所述化合物的用途。

背景技术

核苷类药物已经成为治疗人类疾病的有力工具。特别是在癌症治疗中，核苷类药物如吉西他滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、克拉屈滨和氟达拉滨的使用非常广泛。

然而，所有核苷类药物的有效性都可能受到固有和获得性耐药机制的限制。

提高核苷类药物疗效的一种方法是作为单磷酸氨基磷酸酯(monophosphatephosphoramidate)给药。单磷酸氨基磷酸酯是单磷酸化核苷酸的前药，已被证明在抗病毒和肿瘤领域是特别有效的治疗剂。这些化合物似乎避免了许多限制母体核苷效用的耐药机制(例如，参见‘Application of ProTide Technology to Gemcitabine:A SuccessfulApproach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a NewAgent(NUC-1031)in Clinical Development’；Slusarczyk et al；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542；McGuigan et al.；Phosphoramidate ProTides of the anticancer agentFUDR successfully deliver the preformed bioactive monophosphate in cells andconfer advantage over the parent nucleoside；J.Med.Chem.；2011,54,7247-7258；和Vande Voorde et al.；The cytostatic activity of NUC-3073,a phosphoramidateprodrug of5-fluoro-2'-deoxyuridine,is independent of activation by thymidinekinase and insensitive to degradation by phosphorolytic enzymes；Biochem.Pharmacol.；2011,82,441-452；WO2005/012327；WO2006/100439；WO2012/117246和WO2016/083830)。一种示例性的单磷酸氨基磷酸酯是NUC-1031，它是吉西他滨的单磷酸氨基磷酸酯：

虽然单磷酸氨基磷酸酯策略已被证明对某些核苷非常有效，但它对其他核苷类药物的效果不佳。因此，需要找到进一步增强核苷药物分子的方法。

单磷酸氨基磷酸酯在水性溶剂中的溶解性也很差，这使得给药具有挑战性。

本发明某些实施方案的目的是提供一种治疗剂，它在使用时对预防或治疗癌症具有治疗效果。

本发明某些实施方案的目的是提供一种治疗剂，该治疗剂在使用时比母体核苷或相应的单磷酸氨基磷酸酯在预防或治疗癌症方面具有更大的疗效。

本发明某些实施方案的目的是提供一种治疗剂，它比相应的单磷酸氨基磷酸酯更方便施用。

本发明的某些实施方案解决了一些或所有上述目的。

发明内容

在本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中