[发明专利]靶向BAFF-R/CD19的嵌合抗原受体修饰的T细胞及其用途

说明书

描述了靶向BAFF‑R和CD19两者的嵌合抗原受体及其使用方法。

发明背景

基于肿瘤特异性T细胞的免疫疗法，包括采用工程化T细胞的疗法，已经被研究用于抗肿瘤治疗。

CD19 CAR-T细胞疗法对许多患有B-ALL和淋巴瘤的患者有效。然而，由于逃逸CD19定向CAR-T疗法的抗原丢失变体所致的复发可能在高达20-30％的患者中发生。CD22 CAR-T细胞疗法已被提议作为克服CD19抗原丢失引起的复发的一种备选策略，如在患有CD19阴性B-ALL的患者中通过实现临床应答所证明。然而，CD22表达密度可以特别地在混合谱系白血病(MLL)中发生变化，并且据报道其表达在CD22靶向疗法后减少。

发明概述

本文描述了使用表达靶向B细胞活化因子受体(BAFF-R)和CD19的嵌合抗原受体(CAR)的T细胞治疗B细胞恶性肿瘤(包括B-ALL和淋巴瘤)的方法。在一些情况中，单个CAR靶向BAFF-R和CD19两者。在单个CAR靶向BAFF-R和CD19两者的情况中，细胞外靶向部分可以具有串联形式，其中针对靶标之一的scFv在另一个scFv之前，或者具有环形式，其中针对两个靶标之一的scFv位于针对另一个靶标的scFv的VL和VH结构域之间。在这些形式中的任何一种中，CAR包括：跨膜结构域(例如，CD8跨膜结构域)、共刺激结构域(例如，4-1BB共刺激结构域)和CD3 zeta信号传导结构域。CAR还可以包括在例如scFv结构域和跨膜结构域之间、跨膜结构域和共刺激结构域之间和/或共刺激结构域和CD3 zeta信号传导结构域之间的间隔区序列。

本文描述了包含编码靶向BAFF-R和CD19两者的嵌合抗原受体的核苷酸序列的核酸分子，其中嵌合抗原受体从氨基至羧基端包含：靶向BAFF-R和CD19的靶向结构域；间隔区结构域；跨膜结构域；共刺激结构域；和CD3ζ信号传导结构域。

在各种实施方案中：(1)靶向结构域从氨基至羧基端包含：a)靶向BAFF-R的scFv和靶向CD19的scFv；或b)靶向CD19的scFv和靶向BAFF-R的scFv；(2)靶向结构域从氨基至羧基端包含：a)CD19 scFv的VL结构域；靶向BAFF-R的scFv；和CD19 scFv的VH；或b)CD19 scFv的VH结构域；靶向BAFF-R的scFv；和CD19 scFv的VL；并且(3)靶向结构域从氨基至羧基端包含：a)BAFF-R scFv的VL结构域；靶向CD19的scFv；和BAFF-R scFv的VH；或b)BAFF-R scFv的VH结构域；靶向CD19的scFv；和BAFF-R scFv的VL。

本文还描述了包含编码靶向BAFF-R的嵌合抗原受体和靶向CD19的嵌合抗原受体的核苷酸序列的核酸分子，其中靶向BAFF-R的嵌合抗原受体从氨基至羧基端包含：BAFF-RscFv；间隔区结构域；跨膜结构域；共刺激结构域；和CD3ζ信号传导结构域；并且靶向CD19的嵌合抗原受体从氨基至羧基端包含：CD19 scFv；间隔区结构域；跨膜结构域；共刺激结构域；和CD3ζ信号传导结构域。