[发明专利](1R,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇及其中间体的生产方法

说明书

本发明要解决的问题是提供一种以高光学纯度、高选择性、高效率和低成本工业化生产(1R,3R)‑3‑(三氟甲基)环己烷‑1‑醇及其中间体的新方法。本发明涉及一种由式(3)表示的化合物的生产方法，所述方法的特征在于包括将碳‑碳双键还原酶、能够产生所述酶的微生物或细胞、所述微生物或细胞的加工产物和/或通过培养所述微生物或细胞获得的含有所述酶的培养液和羰基还原酶、能够产生所述酶的微生物或细胞、所述微生物或细胞的加工产物和/或通过培养所述微生物或细胞获得的含有所述酶的培养液与由式(1)表示的化合物相接触，从而得到由式(3)表示的化合物。

技术领域

本发明涉及可用作合成药物产品的起始原料和中间体的环己烷衍生物(1R,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇及其中间体的生产方法。

背景技术

(1R,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇、其中间体及其衍生物可用作合成各种不同的药物产品的起始原料和中间体。

作为(1R,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇的生产方法，已知从外消旋体3-三氟甲基环己酮生产它们的生物学方法(非专利文献4)。

然而，使用非专利文献4中使用的微生物，所述反应不能充分进行，产率低至约34％，并且得到的(1R,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇的光学纯度与4种异构体相比也低至约39％，因此证实了低的光学选择性(运行14)。因此，由于除了所需的(1R,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇之外还大量产生作为副产物的对映异构体(1S,3S)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇和两种非对映异构体(1R,3S)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇和(1S,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇，难以以高效率生产所需产物。此外，在工业生产的情况下需要大型分离设备和大型纯化设备，这增加了成本，并且所述方法不适合作为药物产品的中间体的工业生产方法。

尽管专利文献1、2和非专利文献3描述了将羰基转变成羟基的酶，但它们没有描述将所述酶应用于本发明的化合物。

尽管专利文献3和非专利文献1描述了碳-碳双键还原酶，但它们没有描述将所述还原酶应用于本发明的化合物。

非专利文献2描述了获得与(3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-酮(在后文中有时被称为化合物(2))类似的化合物的方法，所述方法包括将羰基和与3-三氟甲基-2-环己烯-1-酮(在后文中有时被称为化合物(1))类似但其中3-位的三氟甲基已被甲基代替的化合物与特定的碳-碳双键还原酶相接触。然而，没有描述将特定酶应用于本发明的化合物。正如从下文提到的比较例1、2和6清楚看到的，当将非专利文献2中描述的并在反应性和光学选择性方面优于与化合物(1)类似的化合物的酶(YqjM变体1、2和15)与化合物(1)接触时，反应几乎不进行。

因此，需要一种以低成本、高纯度和高效率工业化生产可用作药物产品的中间体的(1R,3R)-3-(三氟甲基)环己烷-1-醇(在后文中有时被称为化合物(3))的方法。

[文献列表]

[专利文献]

专利文献1：WO 2008/042876

专利文献2：WO 2004/027055

专利文献3：WO 2011/052718

[非专利文献]

非专利文献1：Journal of Biological Chemistry,第278卷,第22期,5月30日,第19891-19897页

非专利文献2：Adv.Synth.Catal.2009,351,第3287-3305页

非专利文献3：J.Org.Chem.,1992,57(5),第1532-1536页