[发明专利]用于基因疗法的双亮氨酸拉链激酶抑制剂

权利要求书

1.一种抑制剂，其包含含有与SEQ ID NO:1共享至少95％同一性的亮氨酸拉链结构域的蛋白质，其中所述亮氨酸拉链结构域在位置391和393中的一者或多者处包含至少一个取代。

2.如权利要求1所述的抑制剂，其中所述取代包含以下中的至少一者：

a)K391变为D或K391变为E，和/或

b)H393变为D或H393变为E。

3.一种抑制剂，其包含含有与SEQ ID NO:1共享至少95％同一性的亮氨酸拉链结构域的蛋白质，所述亮氨酸拉链结构域具有至少一个取代，其中与不具有所述取代的对应蛋白质相比，所述取代单独或共同地(i)增加亮氨酸拉链结构域对内源性DLK的结合亲和力或(ii)降低所述抑制剂对自身的结合亲和力。

4.如权利要求1所述的抑制剂，其中所述亮氨酸拉链结构域还包含与SEQ ID NO:1相关的选自(c)至(j)中的一个或多个的一个或多个位置处的一个或多个额外取代：

a)K398,

b)L407,

c)H405,

d)V412,

e)R414,

f)K453,

g)L458，和

h)R460。

5.如权利要求4所述的抑制剂，其中相对于SEQ ID NO:1，所述一个或多个取代包含：

a)如果所述一个或多个位置包含K398，则K398变为R，

b)如果所述一个或多个位置包含L407，则L407变为D或L407变为E，

c)如果所述一个或多个位置包含H405，则H405变为D或H405变为E，

d)如果所述一个或多个位置包含V412，则V412变为D或V412变为E，

e)如果所述一个或多个位置包含R414，则R414变为D或R414变为E，

f)如果所述一个或多个位置包含K453，则K453变为R，

g)如果所述一个或多个位置包含L458，则L458变为D或L458变为E，并且

h)如果所述一个或多个位置包含R460，则R460变为D或R460变为E。

6.如权利要求4所述的抑制剂，其中所述抑制性结构域在N末端至C末端的顺序上包含：

a)具有序列REEVXLXFEKIYSEGTCLXRXEEELXMX(SEQ ID NO:9)的第一多肽，

b)包含20个至30个氨基酸残基、任选地SEQ ID NO:11的多肽桥，和

c)具有序列YMELNALMLQLELYERELXRXEQALERR(SEQ ID NO:10)的第二多肽；

其中X＝E或D并且Y＝R、H或K。

7.如权利要求6所述的抑制剂，其中所述第一多肽选自由以下组成的组：

a)具有序列REEVDLDFEKIYSEGTCLXRXEEELXMX(SEQ ID NO:12)的多肽，

b)具有序列REEVELDFEKIYSEGTCLXRXEEELXMX(SEQ ID NO:13)的多肽，

c)具有序列REEVDLEFEKIYSEGTCLXRXEEELXMX(SEQ ID NO:14)的多肽，和

d)具有序列REEVELEFEKIYSEGTCLXRXEEELXMX(SEQ ID NO:15)的多肽；

其中X＝E或D并且Y＝R、H或K。

8.如权利要求4所述的抑制剂，其中所述亮氨酸拉链结构域包含与SEQ ID NO:6或SEQID NO:7中的一个共享至少95％同一性的多肽。

9.如权利要求5所述的抑制剂，其中所述取代(i)增加所述亮氨酸拉链结构域对内源性DLK的亲和力，或(ii)降低所述亮氨酸拉链结构域对自身的亲和力；与在所述取代位置处具有天然残基的相同亮氨酸拉链结构域相比，(i)和(ii)中的每一个。