[发明专利]制备含硫醇或二硫化物的美登素酯及其中间体的非对映选择性方法

说明书

本发明公开了制备含硫醇或二硫化物基团的式(I)美登素酯的方法，其中R¹、R⁴和R⁵以及星号如说明书中的定义，通过使美登醇与对映体纯α‑叠氮酸反应，随后使叠氮基还原，并使所得氨基酯与式(IX)化合物反应，(IX)R³‑S‑S‑X‑COOH，其中，X和R³如说明书中所定义，或与其反应性衍生物反应，并任选地还原所获得的含有二硫化物的美登素酯以得到美登素酯，其中R¹为‑X‑SH基团。

发明领域

本发明涉及用于制备美登素酯的非对映选择性方法，尤其是用于制备C-3侧链中含硫醇或二硫化物基团的美登素酯的非对映选择性方法。

发明背景

美登素类化合物是天然大环化合物(也称为“安莎大环内酯类，，)，具有细胞毒性活性。特别是，美登素类是抗有丝分裂化合物和微管蛋白聚合抑制剂(Ballantone等人，Drugs 2013 73 755-765)，可结合β-微管蛋白上的特定位点(Prota等人，PNAS 2014 111(38)13817-13821)。

这些大环内酯类药物的先导物美登素的结构式如下：

其中C-3羟基与N-酰基-N-甲基丙氨酸酯化，于1972年首次从非洲灌木Maytenusovatus中分离出来(Kupchan S.M.等人，J.Am.Chem.Soc.，1972，94(4)，第1354页)。随后的研究使美登木素更好地分离和表征，并鉴定出C-3侧链中与美登素不同的其他美登素类化合物。例如，从Maytenus buchananii(Kupchan S.M.等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1972(19)1065；US 3896111)、马鞭草(Putterlickia verrucosa)(Kupchan S.M.等人，J.Am.Chem.Soc.，1975，97(18)，5294)、齿叶美登木(Maytenus serrata)(Kupchan S.M.等人，J.Org.Chem.1977 42 14 2349)、Maytenus rothiana(MylIymaki R.W.等人，J.Nat.Prod.，1981，44(3)，第340-347页)，刺叶美登木(Maytenus ilicifolia)(AmhedM.S.等人，Journal of Chromatography A 1981，213(2)，340-344)，多叶美登木(Maytenusdiversifolia)(Lee.K.H.等人，Journal of Natural Products(1982)，45(4)，509-10)中分离出其他美登素类。

进一步的研究发现，也可以通过发酵法制备美登素类，大多数使用的微生物属于诺卡氏菌物种(Nocardia spp.)(US 4151042；Asai M.等人：Tetrahedron 1979 35 91079；Nakahama K.等人J.Antibiot.1981，34(5)489；US 4,162,940；US 4,225,494；US 4,320,200；US 4,360,462；美国专利第4,356,265号；Hatano K.等人，Agr.Biol.Chem.198448(7)1721；US 6,573,074；US 6,790,954；US 7,192,750)。

然而，在抗体-药物结合物(ADC)缀合物出现之前，即使在纳摩尔浓度下，美登素类化合物发挥细胞毒活性的能力限制了其作为抗癌药物的治疗用途(Chiari R.V.J.等人，J.Med.Chem.2006，49，4392)。

为了与抗体缀合，美登木素(maytansine)的C-3 N-酰基-N-甲基-L-丙氨酰酯侧链转化为含硫醇或二硫化物的N-酰基-N-甲基-L-丙氨酰酯侧链，结构式如下：