[发明专利]生产结晶L-草铵膦铵盐一水合物的方法

说明书

公开了制备结晶L‑草铵膦铵盐一水合物的方法。该方法包括形成包含水、可与水混溶的有机溶剂、氢氧化铵和含有L‑草铵膦铵盐和D‑草铵膦铵盐的草铵膦原料的混合物。使L‑草铵膦铵盐一水合物结晶并且从混合物中分离，得到L‑草铵膦铵盐一水合物形式B。还描述了使用结晶L‑草铵膦铵盐一水合物的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年4月16日提交的美国临时申请No.62/834,675和2020年2月18日提交的美国临时申请No.62/978,005的优先权，其通过引用整体并入本文。

通过EFS-WEB作为文本文件提交的序列表的参考

序列表的正式副本通过EFS-Web作为ASCII格式的序列表形式以电子方式提交，文件名为ASP 021.PCT-Sequence-Listing-1184814.txt，创建于2020年3月26日，并且具有13,767字节的大小，并且与说明书一起同时提交。包含在该ASCII格式文件中的序列表作为说明书的组成部分，并且通过引用整体并入本文。

发明背景

外消旋物质的各个分子的生物活性通常不同，并且通常只有两种对映异构体中的一种表现出显著的活性。D,L-草铵膦(D,L-glufosinate)就是这种情况，它是一种非选择性、叶面施用的除草剂，在世界范围内大量使用。L-草铵膦抑制植物内谷氨酰胺合成酶，这导致植物死亡，而D-草铵膦对映异构体基本无除草活性(Ruhland等人，(2002)Environ.Biosafety Res.1:29-37)。目前几乎所有商业化的草铵膦生产均为外消旋体(Duke等人，2010 Toxins 2:1943-1962)，这意味着应用于农业土地的只有约一半是有用的；另一半代表对环境的负担，没有任何益处。

L-草铵膦可以通过如美国专利No.4,499,027、5,420,329、7,772,426、7,795,464和8,076,503中公开的不对称化学合成生产。尽管这些方法在技术上是可行的，但是与外消旋草铵膦的生产相比，没有一种方法在商业上被证明具有成本效益。在许多情况下，外消旋体的拆分可以通过与另一种手性化合物形成非对映异构体或非对映异构盐来实现；美国专利4,647,692中公开了与α氨基酸一起使用的这种技术的实例。如美国专利No.5,767,309和5,869,668所公开的，该技术可以与奎宁或辛可宁一起使用以拆分外消旋草铵膦。WO 2018/108797公开了使用(-)-麻黄碱拆分外消旋草铵膦。然而，麻黄碱受到全世界大多数政府机构越来越多的监管和控制，以防止转用于非法生产甲基苯丙胺。其它方法已经公开，其中如美国专利9,834,802和WO 2019/018406中所述，将外消旋草铵膦中的无活性D-草铵膦转化成活性L-草铵膦。以稳定的固体形式生产的L-草铵膦是商业生产非常需要的。因此，专门生产L-草铵膦对映异构体的方法是期望的。

发明概述

提供了结晶L-草铵膦铵盐(glufosinate ammonium)一水合物的组合物和制备方法以及用途。在一个方面，本公开提供了制备结晶L-草铵膦铵盐一水合物的方法。该方法包括：

(i)形成包含草铵膦原料和水溶液的混合物，

其中草铵膦原料包含L-草铵膦铵盐和D-草铵膦铵盐，并且

其中水溶液包含水、可与水混溶的有机溶剂和任选的氨源，例如氢氧化铵；

(ii)使L-草铵膦铵盐一水合物从步骤(i)的混合物中结晶，形成L-草铵膦铵盐一水合物晶体；和

(iii)在步骤(ii)后使至少部分L-草铵膦铵盐一水合物晶体与水溶液分离；

由此制备结晶L-草铵膦铵盐一水合物；

其中结晶L-草铵膦铵盐一水合物包含L-草铵膦铵盐一水合物形式B。