[发明专利]抗CD38抗体和配制品

说明书

本文提供了特异性结合人CD38的抗体、包含所述抗体的配制品和单位剂型、制备所述抗体的方法以及使用所述抗体的方法。

相关申请

本申请要求2019年4月23日提交的美国临时申请号62/837,518；2019年6月10日提交的美国临时申请号62/859,699；2020年2月17日提交的欧洲专利申请号20305145.3；以及2020年2月17日提交的欧洲专利申请号20305146.6的权益，将所述申请的全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且通过引用以其整体特此并入的序列表。于2020年4月17日创建的所述ASCII副本被命名为为704023_SA9-289PC_ST25.txt且大小为44,783个字节。

技术领域

本文提供了具有改善的细胞毒活性的抗CD38抗体及其稳定配制品。

背景技术

CD38是II型糖基化的45千道尔顿(kDa)膜蛋白，其被鉴别为淋巴细胞标记。CD38通过调节造血细胞存活和分化在白细胞稳态中发挥作用(Richards JO,等人,Mol CancerTher.2008；7(8):2517-27)。CD38充当与CD31结合的受体并且参与细胞粘附和信号转导。CD38在信号转导中的功能显得多种多样，这取决于细胞谱系、分化阶段以及可能与不同共受体的缔合(Richards JO,等人,2008)。CD38也是催化将环腺苷二磷酸核糖(cADPR)从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成和水解为ADP-核糖的胞外酶(DiLillo DJ,Ravetch JV.,Cell.2015；161(5):1035-45)。这些反应产物涉及钙动员和细胞内信号传导(Derer S,等人,MAbs.2014；6(2):409-21)。

CD38在健康人类中的表达可以在NK细胞、单核细胞、树突细胞、巨噬细胞、粒细胞、激活的T和B细胞、和浆细胞上检测到。相比之下，在造血干细胞、静息T和B细胞或组织巨噬细胞中尚未检测到表达。此外，若干种血液恶性肿瘤表达CD38，如恶性浆细胞病(例如，多发性骨髓瘤(MM)、淀粉样变性)和其他造血源性癌症(包括、包括例如瓦尔登斯特伦氏病(Waldenstrom’s disease)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML))。

CD38的表达在MM中尤其明显，因为98％的患者对这种蛋白质呈阳性(ReinherzEL,等人,Proc Natl Acad Sci USA.1980；77(3):1588-92；Lin P,等人,Am J ClinPathol.2004；121(4):482-8)。CD38在恶性克隆MM细胞上的强烈且一致的表达与在正常细胞上有限的表达模式形成对比，这表明此抗原可用于特异性靶向肿瘤细胞。

MM是恶性浆细胞疾病，其特征在于细胞表面上的CD38表达、骨髓(BM)中浆细胞的克隆增殖和过量单克隆免疫球蛋白(通常为IgG或IgA型或游离尿轻链(也称为副蛋白、M蛋白或M组分)的产生。这是一种主要与年龄的增长有关的疾病，超过80％的患者年龄在60岁以上。