[发明专利]用于治疗癌症的新的治疗载体和前药

说明书

本发明涉及一种具有下式(I)的化合物以及相应的前药，包含所述化合物的药物组合物，特别是用于治疗癌症。

本发明涉及允许固定抗癌剂的新的治疗载体，以及它们相应的前药。它还涉及上述载体和前药用于治疗癌症。

癌症是目前最常见的病症之一。特别是，在法国和大多数工业化国家，癌症是当代死亡的主要原因之一。死亡通常是由于转移瘤的发展和缺乏治疗方法所造成的，至少对于最常见的肿瘤定位而言：乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌。在疾病的这一后期阶段，癌症化学疗法仍然是最有力的治疗方法，而且通常是唯一可用的治疗方法。然而，化学疗法对许多常见的实体瘤类型并不完全有效。大多数抗癌药物缺乏任何内在的抗肿瘤选择性。反过来，由于正常组织的破坏，化法疗法经常与严重的副作用有关。因此，可施用的药物量通常不足以在肿瘤部位递送致死浓度的抗癌剂。此外，细胞毒性药物缺乏选择性显著增加了肿瘤细胞产生细胞抗性的风险。因此，鉴于大多数抗癌药物的非特异性毒性，开发更具选择性的化学治疗方法代表了对抗癌症的主要兴趣。

在这一框架内，许多研究工作集中在开发自我应答的化学系统，所述系统被编程为在肿瘤部位选择性地递送有效的细胞毒性。这种系统通常是复杂的分子组装，在其结构中建立了(1)能够识别肿瘤相关特异性的靶向单元和(2)酶促触发器或化学触发器，可以在癌症组织中专门激活，以严格控制的方式诱导药物的释放。

到目前为止，已开发的绝大多数药物递送系统旨在靶向癌细胞表面的特异性(如膜受体或抗原)。在这种方法中，分子组装包括单克隆抗体或低分子量配体，它们对相应的肿瘤相关细胞表面标记物显示出高亲和力。当癌细胞表面被靶向单元检测到时，整个系统通过受体介导的内吞作用被内化。一旦进入细胞，触发器的激活导致活性药物在细胞内介质中选择性地释放。目前，这种类型的几个药物递送系统正在进行临床评估，以用于肿瘤学的各种应用。

然而，旨在靶向细胞表面特异性的药物递送系统的“致命弱点”取决于癌症组织的异质性。事实上，肿瘤块(tumor mass)的所有细胞并不相同，它们对给定的细胞表面标志物表现出不同浓度。因此，只有以足够水平表达所选肿瘤相关标志物的癌细胞才会直接受到这类靶向系统的影响。在这种情况下，使用可被肿瘤微环境中自然过度表达的相应酶选择性激活的酶反应性前药为这种靶向方法提供了有价值的替代方案。在这种情况下，抗癌剂在细胞外介质中释放，并可进一步被动地渗透到周围各种类型的恶性细胞内，无论它们的膜特性如何。

因此，本发明的目的是提供在肿瘤微环境中选择性地释放抗癌剂的系统。

因此，本发明涉及一种具有下式(I)的化合物：

其中：

R_a表示H或(C₁-C₁₂)烷基，任选被一个或几个氧原子间断，R_a优选为H；

L表示具有下式(II)的基团:

其中：

A是抗癌剂；

Y是吸电子基团；

X是-O-；

G是葡萄糖醛酸基或其衍生物；

L₁表示由下式(III)表示的连接物：

-A₁-A₂-A₃-A₄-A₅-A₆-A₇- (III)

其中：

A₁是(C₁-C₆)亚烷基；