[发明专利]给药KRAS抑制剂治疗癌症

说明书

本文提供了向癌症受试者施用KRASG12C抑制剂，即AMG‑510的方法。CA19‑9和CEA生物标志物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月14日提交的美国临时申请号62/847,862和于2019年6月27日提交的美国临时申请号62/867,747的权益，这两个申请通过引用以其整体并入本文并且出于所有目的视为在此完全阐述。

背景技术

胰腺癌、肺腺癌、结直肠癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌中通常可见KRAS基因突变。在约25％的NSCLC患者中也观察到了KRAS突变，并且一些研究已指明，KRAS突变在NSCLC患者中是负性预后因子。最近，已发现V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)突变在结直肠癌中导致对表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法的抗性；因此，在开具TKI疗法之前，KRAS的突变状态可提供重要信息。总体而言，需要用于胰腺癌、肺腺癌或结直肠癌患者的新的医学治疗，所述患者尤其是已被诊断为患有以KRAS突变表征的此类癌症的患者和包括化疗后发生疾病进展的患者。残基G12、G13和Q61的致癌性KRAS突变代表了实体恶性肿瘤中发现的最常见的RAS突变。最近已经证明，KRAS^G12C可以被共价小分子抑制剂靶向，所述抑制剂与邻近于开关II口袋(switch II pocket，SIIP)的突变半胱氨酸反应，将KRAS锁定在其非活性GDP结合状态。

KRAS是人类癌症中突变最频繁的癌基因，编码肿瘤中的关键信号转导蛋白。KRAS^G12C突变体带有半胱氨酸，已利用所述半胱氨酸来设计具有有前景的临床前活性的共价抑制剂。我们优化了一系列抑制剂，使其具有新颖的结合相互作用以及显著增强的效力和选择性。这些努力导致了AMG 510(在本文中也称为化合物A)的发现，AMG 510是临床开发的首个KRAS^G12C抑制剂。临床前AMG 510治疗可使KRAS p.G12C肿瘤消退，并且显著提高化疗和靶向药剂的抗肿瘤功效。在具有免疫能力(immune-competent)的小鼠中，AMG 510治疗产生促炎性肿瘤微环境，并与免疫检查点抑制组合产生持久治疗。治愈的小鼠排斥等基因KRAS p.G12D肿瘤的生长，这提示对共享抗原的适应性免疫。AMG 510在首次给药队列中展示了临床抗肿瘤活性的初步证据，代表了对缺乏有效治疗的患者的潜在变革性疗法。

KRAS癌蛋白是一种GTP酶，其是参与肿瘤细胞生长和存活的细胞内信号转导途径的重要介质。在正常细胞中，KRAS充当分子开关，在非活性GDP结合状态与活性GTP结合状态之间切换。加载GTP并激活KRAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP水解促进了这些状态之间的转换，GTP水解由GTP酶激活蛋白(GAP)催化以使KRAS失活。GTP与KRAS的结合促进了效应子的结合以触发信号转导途径，包括RAF-MEK-ERK(MAPK)途径。体细胞中KRAS的激活突变是癌症的标志并阻止GAP缔合，从而稳定效应子结合并增强KRAS信号转导。患有KRAS突变肿瘤的患者具有显著更差的结局和更糟的预后。尽管几种MAPK途径蛋白(例如MEK、BRAF、EGFR)的抑制剂已获临床批准，适用于部分肿瘤类型，但迄今为止尚无对KRAS突变肿瘤具有选择性的临床分子。而且，由于缺乏临床功效，几种MAPK途径靶向疗法被禁止用于治疗KRAS突变肿瘤。此外，由于抑制了正常细胞中的MAPK信号转导，因此非肿瘤或非突变的选择性疗法可引入在靶(on-target)毒性。这可能限制了此类药剂与护理标准或免疫疗法组合使用的效用。因此，对开发不引入对正常细胞的负担的肿瘤选择性疗法存在明显未满足的需求。