[发明专利]用于降低β淀粉样蛋白形成的组合物和方法及其组合物

说明书

本发明提供了用于降低β淀粉样蛋白形成和用于治疗与β淀粉样蛋白的积累相关的疾病的方法。本发明提供了(1)通过抑制Aβ寡聚体/原纤维形成来抑制Aβ聚集，(2)通过抑制β‑促淀粉样蛋白生成的加工来降低BACE‑1，(3)脑血流量增加以降低细胞外Aβ单体、寡聚体和Aβ原纤维/斑，(4)激活NO/cGMP/PKG/CREB途径以抑制神经元细胞死亡并促进神经发生、突触发生、血管生成，(5)通过激活Wnt信号传导以抑制DKK‑1来恢复突触可塑性，并且阻抑Aβ产生的正反馈回路用于抑制APP生成降低和Aβ积累，(6)在用于治疗的毒性米罗那非、西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非和阿伐那非；以及在含选定的关键成分化合物的药物化合物组合物中的药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物内细胞的自噬激活，通过去除可溶性Aβ寡聚体来抑制Aβ原纤维/斑形成；以及此与所提供的治疗方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年3月24日提交的美国临时申请序列号62/822,975的优先权的权益，其内容通过援引并入本文。

技术领域

本发明涉及用于降低β淀粉样蛋白形成和用于治疗与β淀粉样蛋白的积累相关的疾病的方法。

背景技术

痴呆是指患有多重认知损害(或MCD，多重认知缺陷)的临床疾病，为表现出由多种遗传和环境危险因素引起的多方面发病机制的获得性脑疾病。引起痴呆的疾病的代表是阿尔茨海默病，它主要在老年人中流行，并且占全部痴呆的60-70％(Ann Neurol.1993May；33(5):494-501.)。最近人口迅速老龄化，由阿尔茨海默病引起的老年人中更渐进性的痴呆已经增加，并且对痴呆的治疗需求也增加。然而，研究和开发的困难在额外的低成功率下降低了用于痴呆的新治疗剂和治疗方法的开发过程。基于2014年GBI研究数据，阿尔茨海默病的治疗剂的最终批准的成功率小于1％，如临床II期为72％，临床III期为92％，以及失败的NDA申请为99.6％，以及约80％的目前正在进行的流水线仅用于“探索性和/或临床前期”。

目前FDA批准的药物的常规清单包括AChE(乙酰胆碱酯酶)抑制剂和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，还与抗氧化剂、NSAID(非甾体抗炎药)、抗炎剂、胆固醇合成酶抑制剂制剂或激素制剂等组合使用。然而，这些药物仅用于缓解症状和延迟或改善认知障碍，但目前没有针对痴呆的根本治疗。

代表性的AChE抑制剂包括多奈哌齐(Donepezil)(Aricept^TM)、加兰他敏(Galantamine)(Reminyl^TM)、利斯的明(Rivastigmine)(ENA-713,Exelon^TM)等，并且这些药物暂时增加神经递质乙酰胆碱的浓度以提供对症治疗。另外，规定这些药物用于患有轻度至中度阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病性痴呆以及卒中或脑皮质下缺血性血管病的患者(J Korean Med Assoc 2009；52(4):417-425.)。

典型的NMDA受体拮抗剂包括美金刚(Memantine)(Ebixa^TM)，它引起兴奋性毒性以抑制谷氨酸转运系统，这阻断突触可塑性以有效降低神经元变性。美金刚被证实对中度或中度以上痴呆和路易体痴呆有效，具有相对低的副作用，但仅在疾病的更早期示出有限的活性(Arch Neurol 2011Aug；68(8):991-8)。因此，与单药治疗相比，它更多地与ChE抑制剂一起使用，并且用于轻度和重度痴呆。然而，到目前为止，没有发现明确的证据：AChE抑制剂和美金刚的组合比单独的AChE更有效，并且需要额外的研究(Brain Neurorehabil2015Mar；8(1):19-23.)。