[发明专利]雄激素受体N端结构域的抑制剂

说明书

本公开提供用于抑制或降解雄激素受体的N‑端结构域的化合物和方法，以及用于治疗诸如前列腺癌等癌症的方法。

相关申请

本申请要求2019年3月29日提交的序列号为62/826,636的美国临时专利申请的优先权权益。该申请的内容据此通过引用以其整体并入。

关于联邦政府赞助研究的声明

本发明是根据美国国立卫生研究院授予的授权号CA092131和CA164331在政府资助下完成的。政府对本发明具有一定权利。这项工作得到了美国退伍军人事务部的支持，并且联邦政府对本发明拥有一定的权利。

背景技术

前列腺癌是最常见的癌症，也是西方男性癌症死亡的第二大原因。当癌症局限于局部时，通常可以通过手术或放射疗法来治疗。然而，30％的前列腺癌用这种方法治疗后会复发，并伴有远处转移疾病，一些患者在诊断时已有晚期疾病。晚期疾病通过去势和/或服用抗雄激素治疗，即所谓的雄激素剥夺疗法。去势降低了雄激素的循环水平，降低了雄激素受体(AR)的活性。抗雄激素的施用通过竞争雄激素结合来阻断AR功能，从而降低AR活性。虽然最初有效，但这些治疗很快失败，癌症变为激素难治的，或去势抵抗的。

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的典型特征是雄激素受体(AR)的持续表达和转录活性。在过去的十年中，临床前模型、涉及患者材料的相关研究和临床研究提供了证据，支持抑制AR代表着有效治疗CRPC的可行方法的观点。因此，需要改进的AR抑制剂。

发明内容

在某些方面，本发明提供了具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

A¹是芳基或杂芳基；

A²是芳基或杂芳基；

R⁵是H、烷基或卤代；

R¹是H、烷基、卤代烷基、芳烷基或杂芳烷基；

R²是H、烷基或卤代烷基；

R³是H、烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H或烷基，或R^4a和R^4b组合形成氧代；

是单键或双键；

当在式(II)中为单键时，R^1a、R^1b、R^2a和R^2b各自独立地是H、烷基或烷氧基；

当在式(II)中为双键时，

R^1a和R^2a各自独立地为H、烷基或烷氧基，并且

R^1b和R^2b不存在；

当在式(VI)中为单键时，R^1a和R^1b组合形成CH₂；

当在式(VI)中为双键时，R^1a是H或烷基且R^1b不存在；

R⁶是H、烷基、芳烷基或杂芳烷基；

X¹和X²各自独立地是NH或O；

n是1-4；