[发明专利]氮杂卓作为HBV衣壳组装调节剂

说明书

披露了用于治疗受CAM1的调节影响的疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由如下式(I)表示：(I)。其中R¹、R²、R³、R⁴、X和Y是如本文定义的。

技术领域

本披露涉及氮杂卓化合物、包含这些化合物的药物组合物、用于制备这些化合物的化学方法、及其在治疗与动物(特别是人)中HBV感染相关的疾病中的用途。

背景技术

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。

尽管有预防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。HBV的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全遏制病毒产生的事实。然而，持续遏制HBV DNA减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前HBV感染患者的治疗目标是将血清HBV DNA降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。

HBV衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。HBV衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。

HBV衣壳蛋白的关键功能对病毒衣壳蛋白序列施加了严格的进化约束，导致观察到低序列可变性和高保守性。一致地，HBV衣壳中破坏其组装的突变是致命的，并且扰动衣壳稳定性的突变会严重减弱病毒的复制。对多功能HBV核心/衣壳蛋白的高功能约束与高序列保守性一致，因为许多突变对功能有害。实际上，核心/衣壳蛋白序列在HBV基因型中的一致性90％，并且仅显示少量的多态性残基。因此，可能很难选择对HBV核心/衣壳蛋白结合化合物的抗性选择，而不会对病毒复制适应性产生重大影响。

报道描述了结合病毒衣壳和抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物，为病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶点的概念提供了强有力的药理学证据。

本领域需要可增加对病毒产生的遏制并可治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合施用至HBV感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。

鉴于HBV的临床重要性，鉴定可增加遏制病毒产生的化合物以及可治疗、改善和/或预防HBV感染的化合物代表了开发新的治疗剂的有吸引力的途径。本文提供了此类化合物。

发明内容

本披露涉及本文所附独立权利要求和从属权利要求分别限定的一般和优选的实施例，将其通过引用并入本文。特别地，本披露涉及具有式(I)的化合物：

以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；

其中

R¹选自由以下组成的组：F、OH和C_1-6烷基，其中烷基任选地被OH取代；

R²选自由以下组成的组：Br、CN以及C_1-4卤代烷基；

R³是H或F；

R⁴是H或C_1-4烷基；