[发明专利]选择性组胺H3拮抗剂酸加成盐及其制备方法

说明书

本发明涉及式(1)的1‑[4‑(4‑{3‑[(2R)‑2‑甲基‑吡咯烷‑1‑基]‑丙氧基}‑苯氧基)‑哌啶‑1‑基]‑乙酮的选择性组胺H₃受体拮抗剂化合物的物理和化学稳定的盐，和/或其多晶型物和/或其水合物/溶剂化物、其制备方法、包含它们的药物组合物以及用于治疗和/或预防需要调节组胺H₃受体的病症(例如阿尔茨海默病、肥胖症、精神分裂症、心肌缺血、偏头痛、孤独症谱系障碍)。

发明领域

本发明涉及式(1)的1-[4-(4-{3-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮的选择性组胺H₃受体拮抗剂化合物的物理和化学稳定的盐、

和/或其多晶型物和/或其水合物/溶剂化物、其制备方法、包含它们的药物组合物，以及用于治疗和/或预防需要调节组胺H₃受体的病症(例如阿尔茨海默病、肥胖症、精神分裂症、心肌缺血、偏头痛、孤独症谱系障碍)。

发明背景

组胺H₃受体拮抗剂被广泛地研究，旨在生产能够治疗不同疾病的药物，所述疾病例如阿尔茨海默病、肥胖症、精神分裂症、心肌缺血、偏头痛、鼻塞等。(Leurs等人，Nat.Rev.Drug.Disc.2005，4(2):107-120；Berlin等人，J.Med.Chem.2011，54(1):26-53)。许多化合物显示出有希望的临床前结果，并进入了疾病的临床阶段，所述疾病例如与帕金森病相关的白天过度嗜睡(EDS)、阻塞性睡眠呼吸暂停、癫痫、精神分裂症、痴呆和注意力缺陷多动障碍(Kuhne等人，Exp.Opin.Inv.Drugs 2011，20(12):1629-1648)。有人提出组胺H₃受体拮抗剂/反向激动剂也可能适用于睡眠障碍的药物治疗性的治疗(Barbier和Bradbury，CNS Neurol.Disord.Drug Targets 2007，6(1):31-43)，但到目前为止，只有一种组胺H₃受体拮抗剂替洛利生(pitolisant)(Wakix品牌)已获得上市许可，用于治疗成人伴有或不伴有猝倒的发作性睡病(Kollb-Sielecka等人，Sleep Med.2017，33:125-129)。

WO 2014/136075描述了可化学修饰的选择性药物样H₃拮抗剂和反向激动剂的合成。其中公开了此类苯氧基哌啶衍生化合物的制备和表征，其以高亲和力和高选择性结合H₃受体并且是药物样的。

在WO 2014/136075公开的化合物中，突出显示式(1)1-[4-(4-{3-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮的盐酸盐。实施例11所述的化合物的制备中，起始原料为4-(4-{3-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-苯氧基)-哌啶二盐酸盐。碱释放后，反应混合物在二氯甲烷中用乙酰氯处理，反应混合物的水萃取后处理后，蒸发所得式(1)碱的二氯甲烷中的脱水溶液。向粗产物的二氯甲烷溶液中加入过量盐酸的乙酸乙酯溶液。用乙酸乙酯滤出沉淀并用乙醚洗涤，得到结晶产物，即，1-[4-(4-{3-[(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基]-丙氧基}-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮的盐酸盐。

在药物组合物的开发中对活性成分的一般要求是活性成分具有适当的物理、物理化学和化学参数。这种参数的例子包括溶解度，特别是水溶性。在工业规模生产中应考虑的另一个重要特征是易于处理和良好的隔离性，这对于制造过程的经济性极为重要。另一个重要方面是活性成分的固体形式具有适当的物理和化学稳定性，例如，不吸湿，并且不会显著降解。此外，给定盐的不同多晶型物可能具有不同的固相特性、物理和化学稳定性。