[发明专利]用于检测治疗剂以监测对治疗方案的依从性的系统和方法

说明书

本发明提供了用于检测获得自受试者的生物样品中核苷酸逆转录酶抑制剂的代谢物的方法、试剂盒和系统，以及它们在监测暴露前预防依从性和咨询参与或要求接受暴露前预防的受试者中的用途。本发明还提供通过监测对方案的依从性并相应地调整或修改给药方案来预防存在HIV感染风险的患者感染HIV的方法。可以使用蛋白质组学方法检测代谢物，包括但不限于基于抗体的方法，例如侧流免疫测定或基于实验室的测定，例如半定量LC‑MS/MS。

相关申请

本申请要求2019年4月1日提交的美国临时申请No.62/827,342以及2019年10月24日提交的美国临时申请No.62/925,543的权益，通过引用的方式将它们的全部内容并入本文中。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)每年感染数百万人，导致非常高的发病率和死亡率以及高昂的医疗保健费用。尽管这是一种致命的传染性疾病，但药物干预措施已经发展到可以控制感染患者体内的病毒。用于此目的的两种最广泛使用的药物是核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)富马酸替诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)(TDF)和恩曲他滨(Emtricitabine)(FTC)，它们通常组合在Truvada^TM片剂中。另一种制剂替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide)(TAF)也广泛用作NRTI。TAF与FTC组合成的片剂Descovy^TM在2019年获得FDA批准。

在2011年，发现HIV阴性患者每天服用Truvada^TM作为暴露前预防(PrEP)，预防HIV的有效性达到99％。PrEP已被美国疾病控制与预防中心(CDC)和世界卫生组织推荐为全球数百万面临HIV风险的人提供的强大工具。但是，每天坚持PrEP是一项挑战。坚持PrEP对于预防新感染至关重要，但依靠患者自我报告和药片计数并非可靠的监测依从性的方法。

如何准确识别依从性不佳，并制定策略干预措施以维持这些群体中PrEP有效性所需的依从性水平，是实施这种高效预防治疗的主要障碍。治疗药物监测可用于评估其他领域的依从性(特别是对精神科药物的依从性)、药物滥用症治疗，以及改善顽固性高血压患者的血压控制。此外，当反馈接近需要修改的行为时，才会最大程度地改变行为。测定接受PrEP的患者体内药物水平的其他方法(干血斑、毛发分析)需要采用临床试验之外的患者可能无法接受的侵入性采集程序，报告延迟，从而无法及时有效地实施干预措施，并可能无法提供充分反映最近PrEP使用情况的依从性信息。

目前对PrEP依从性的测定并不令人满意。仅靠自我报告的依从性和药房补充数据与PREP试验的实际依从性并没有很好的相关性(Amico,K.R.2014)。在城市里存在HIV感染风险的个体中，尽管自我报告的药物依从性水平很高，但在开始PrEP后血浆替诺福韦(tenofovir)水平从第4周可检出63.2％下降至第24周的20％(Hosek 2012)。针对女性的试验(例如Fem-PrEP试验)也是如此：尽管95％的女性报告说她们“总是”或“经常”使用药物，并且药丸计数表明研究药物在88％的天数内被服用，但只有不到40％的研究受试者的代表性样品在血浆中可检测到药物(Amico 2013；Van 2012)。因此，本领域需要准确、简单且持续地监测患者体内这些药物的水平的系统和装置。

发明内容

本发明提供用于监测参与暴露前预防方案的个体的依从性和咨询参与暴露前预防方案的个体的方法、用途和试剂盒。本发明还提供通过监测对方案的依从性并相应地调整或修改给药方案来预防存在HIV感染风险的患者感染HIV的方法。

本发明至少部分基于以下发现：为了改进对PrEP的依从性，开药的医疗提供者和/或施用PrEP方案的患者都有权监测患者体内药物水平是非常重要的。被监测的患者表现出更高的药物依从性，这些信息对于提供有针对性的依从性咨询也很重要。迄今为止，替诺福韦和恩曲他滨的监测方法已被证明是侵入性的、痛苦的、昂贵的，并且不能提供实时数据。因此，它们既不被患者接受，对于提供者来说也并非特别有用。因此，监测尚未成为广泛采用的提高药物依从性的方法。