[发明专利]用于治疗镰状细胞病的PDE9抑制剂

说明书

本公开内容涉及PDE9抑制剂，包含PDE9抑制剂的药物组合物以及使用PDE9药物组合物治疗镰状细胞病(SCD)的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月5日提交的美国临时申请号62/829,784的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及制备和使用包含环鸟苷一磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂(以下称为PDE9抑制剂)的药物组合物的方法。

背景技术

镰状细胞病(SCD，也称为镰状细胞性贫血(SCA))是导致血管闭塞过程的遗传性疾病，其造成SCD患者的大部分死亡。SCD疾病是由产生异常镰状血红蛋白(HbS或HbSS)的血红蛋白(HBB)基因中的点突变引起的，异常镰状血红蛋白聚合并生成坚硬且粘性的镰状红细胞。镰状红细胞导致慢性炎症、细胞粘附增加、氧化应激和内皮功能障碍，最终导致血管闭塞过程。

至今还没有SCD的治愈方法。选择项包括输血和用抗癌药剂羟基脲治疗。输血通过增加循环中正常的、非镰状红细胞的数量来纠正贫血。定期输血治疗可以帮助预防高危儿童的中风复发。羟基脲(HU)已被批准用于SCD的治疗，并显示出减少疼痛危象和住院的频率。不幸的是，HU的耐受性通常很差，并且由于担心其对生育和生殖的潜在影响而使得其广泛使用受限；由于其血液学毒性，导致达到和维持有效剂量存在挑战；并且需要进行每月监测(Heeney等人，Pediatr Clin North Am.,2008,55(2):483)。事实上，据估计只有1/4的成年患者，甚至可能更少，使用这种药物进行治疗(Stettler等人，JAMA,2015,313:1671)。此外，由于这些挑战，许多患者被给予亚有效剂量的HU。因此，迫切需要可以在全球范围内安全使用的新型、安全、有效的治疗方法，以预防所有年龄段患者的SCD病态并发症。

仍然需要治疗SCD。

发明内容

本公开内容提供了制备和使用化合物1和/或包含化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的药物组合物以治疗镰状细胞病的方法。

在本文所述的一方面，口服药物组合物包含：约10mg/mL的6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(化合物1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和赋形剂基质，其包含约2.0mg/mL山梨酸钾、约5.0mg/mL三氯蔗糖和/或约5.0mg/mL柠檬酸，所述药物组合物为适于向患者施用的口服液体溶液形式。在一些实施方案中，药物组合物还包含调味剂。在一些实施方案中，调味剂是葡萄调味剂。在一些实施方案中，调味剂是覆盆子调味剂。在一些实施方案中，组合物还包含约3.0mg/mL的覆盆子调味剂。

本文所述的另一方面是一种药物组合物，其包含：6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-3-四氢吡喃-4-基-7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮(化合物1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和赋形剂基质，其中所述组合物为口服液体溶液的形式。在一些实施方案中，药物组合物包含约5mg/mL至约15mg/mL的化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，赋形剂基质包含约1.0mg/mL至约3.0mg/mL的山梨酸钾。在一些实施方案中，赋形剂基质包含约1.0mg/mL至约20.0mg/mL的三氯蔗糖。在一些实施方案中，赋形剂基质包含约1.0mg/mL至约10.0mg/mL的柠檬酸。在一些实施方案中，药物组合物还包含调味剂。在一些实施方案中，调味剂是樱桃调味剂、覆盆子调味剂、葡萄调味剂、草莓调味剂或杂果调味剂。在一些实施方案中，调味剂是葡萄调味剂。在一些实施方案中，调味剂是覆盆子调味剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含约1.0mg/mL至约5.0mg/mL的调味剂。在一些实施方案中，药物组合物还包含约3.0mg/mL的覆盆子调味剂。